Hội chứng thực bào máu - Bộ y tế 2015

15:15 +07 Thứ ba, 17/05/2022

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em - Bộ y tế 2015

1. ĐỊNH NGHĨA

- Hội chứng thực bào máu (HLH : Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) là một bệnh lý xuất hiện do các đại thực bào hoạt động quá mức đưa đến hậu quả là các tế bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và các tế bào tiền thân huyết học bị thực bào cho nên bệnh có tên gọi là thực bào máu. Đây là một bệnh lý kịch phát và có khả năng đe doạ tính mạng.

- HLH được xem là một bệnh lý để chỉ các thể bệnh như Hội chứng thực bào máu tiên phát (Bệnh thực bào máu có tính gia đình) và hội chứng thực bào máu thứ phát bao gồm HLH phối hợp nhiễm siêu vi (viral-associated hemophagocytic syndrome), hoặc HLH xuất hiện từ bệnh tự miễn hay bệnh ác tính...

- Hội chứng thực bào máu tiên phát hay còn gọi là bệnh thực bào máu di truyền (genetic or primary hemophagocytic lymphohistiocytosis) là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh do đột biến gen sẽ làm khiếm khuyết chức năng hoạt động của tế bào bạch cầu có liên quan. Các thể bệnh HLHDT đã được xác định: FHL 1: đã xác định vị trí bị đột biến 9q21.3-22, chưa xác định gen bị đột biến; FHL 2_Perforin (PRF1); FHL 3_ Munc13-4 (UNC13D); FHL4_Syntaxin 11 (STX11); FHL-5_Munc19-2 (STXP2). Ngoài ra, HLH kết hợp một số bệnh di truyền khác: X-linked lympoproliferative type 1 (XLP1), SAP, gen trách nhiệm T cell receptor. HLHDT có thể tự xuất hiện hoặc khởi phát sau khi nhiễm trùng.

- Hội chứng thực bào máu thứ phát (secondary hemophagocytic syndrome): các tác nhân nhiễm trùng hoặc miễn dịch có thể tác động lên hệ thực bào gây hoạt tác quá mức của hệ thực bào tạo nên hội chứng thực bào máu.

Nhiễm khuẩn: các tác nhân nhiễm khuẩn thường gặp là EBV, CMV, Parvovirus, Herpes simplex, Varicella Zoster, sởi, HIV. Ngoài ra, HLH có thể xuất hiện cùng lúc với nhiễm lao, nhiễm trùng gram âm, hoặc ký sinh trùng, vi nấm.
Bệnh lý miễn dịch: lupus hệ thống, viêm đa khớp, bệnh Still, viêm động mạch nút. Ngoài ra một số trường hợp ghi nhận bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát như: bệnh tăng lympho bào có liên quan nhiễm sắc thể giới tính X (X- linked lymphoproliferation disease).
Bệnh ác tính: Bệnh bạch cầu cấp, lymphoma.
Bệnh ít phổ biến: Kawasaki, sau ghép thận, gan...

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Công việc chẩn đoán

a. Hỏi bệnh:

Thời gian sốt, dấu hiệu thiếu máu (xanh xao, mệt mỏi, kém ăn), dấu hiệu xuất huyết, thuốc đã điều trị.
Tiền sử: HLH ở trẻ nhỏ thường không phát hiện bệnh lý đặc biệt trước đây

b. Khám lâm sàng:

- Đánh giá các dấu hiệu sinh tồn: tri giác, nhiệt độ, mạch, huyết áp, nhịp thở.

- Sốt: là dấu hiệu xuất hiện sớm nhất, có đặc điêm sốt cao kéo dài không đáp ứng với kháng sinh hoặc thuốc hạ sốt. Sốt có thể kèm dấu hiệu viêm đường hô hấp trên hoặc nhiễm trùng tiêu hoá.

- Gan to: là dấu hiệu thường gặp, gan to thường phối hợp với thay đổi men gan, tăng bilirubin máu.

- Lách to: là một trong những dấu hiệu phổ biến để chẩn đoán. Mức độ lách to có thể từ mấp mé (độ I) đến to quá rốn (độ IV), thường tùy vào bệnh nền của HLH.

- Dấu hiệu thần kinh: thường đa dạng, có thể chỉ là dấu hiệu co giật, giảm tiếp xúc, dấu hiệu thân não, mất điều hòa, hoặc liệt dây thần kinh ngoại biên và hôn mê...Bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh có tiên lượng xấu.

- Các dấu hiệu khá phổ biến khác:

Hồng ban: có đặc điểm là dạng dát sẩn, xuất hiện ở mắt, thân, chi. Hồng ban có thể xuất hiện trong suốt giai đoạn nhập viện, sau đó sạm đi và bay dần, vị trí mọc và hướng lan không điển hình, không theo thứ tự.
Vàng da: vàng da kèm theo gan to lúc nhập viện là biểu hiện của tổn thương gan.
Phù: thường phù chi, kèm ứ dịch màng bụng và màng phổi, thường do hiện tượng viêm.
Thiếu máu: da niêm nhợt nhạt, nhịp tim nhanh, suy tim.
Xuất huyết da, niêm, mũi họng, tiêu hoá.
Tìm các dấu hiệu nhiễm trùng: nhiễm trùng da, phổi, nhiễm trùng huyết.

c) Xét nghiệm đề nghị

- Các xét nghiệm sàng lọc chẩn đoán

Huyết đồ: khảo sát đủ các thông số về hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu
Chức năng gan thận, men gan, bilirubin, albumin, LDH, creatinin và điện giải đồ.
Đông máu toàn bộ: APTT, PT, fibrinogen, D-dimers
Ferritin và triglyceride
Điện di đạm
Chọc dò tủy sống: nên thực hiện trước khi điều trị để phân biệt viêm màng não do tác nhân nhiễm khuẩn và phản ứng màng não trong HLH. Khi có tăng tế bào đơn nhân và tăng protein trong dịch não tủy sẽ hỗ trợ chẩn đoán.
Tủy đồ: Khảo sát số lượng tế bào tủy, đánh giá sự phát triển của tế bào và xác định có sự hiện diện của các đại thực bào đang hoạt động.
Sinh thiết hạch: xác đinh có đại thực bào đang hoạt động.
Xét nghiệm hình ảnh: Chụp X quang phổi (tìm hình ảnh thâm nhiễm phổi); siêu âm bụng hay CT scanner bụng để xác định kích thước gan, lách các bất thường khác. MRI não được khuyến cáo bắt buộc cho các trường hợp có dấu hiệu thần kinh, khi HLH không đáp ứng điều trị vẫn có chỉ định MRI vì xuất độ của tổn thương thần kinh trung ương cao.

- Các xét nghiệm tầm soát bệnh phối hợp

Xét nghiệm tầm soát bệnh nhiễm trùng: cấy máu, cấy dịch não tủy, cấy phết tủy... Lưu ý tác nhân như sốt rét, thương hàn, lao, và tầm soát bệnh lý nhiễm siêu vi phổ biến như EBV, CMV, HIV, Herpes simplex virus (HSV), HBV, sốt xuất huyết dengue. Nên làm real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) các tác nhân siêu vi. Khi sốt kéo dài không đáp ứng kháng sinh phổ rộng điều trị cần lưu ý cho cấy máu, cấy dịch tìm nấm.
Xét nghiệm tầm soát bệnh lý miễn dịch: định lượng nồng độ kháng thể máu (IgG, IgM, IgE, IgA), ANA, anti dsDNA, C3, C4.
Xét nghiệm tầm soát bệnh lý huyết học ác tính: dựa vào khảo sát tủy đồ và sinh thiết hạch.
Xét nghiệm bệnh lý di truyền: chẩn đoán sinh học phân tử các bệnh lý di truyền như: perforin, hMunc 13-4, các bệnh di truyền chỉ thực hiện ở phòng xét nghiệm chuyên khoa.
Xét nghiệm khảo sát cytokines và hoạt động của tế bào diệt tự nhiên (phòng xét nghiệm chuyên khoa cao cấp)
Khảo sát HLA cho bệnh nhân và gia đình nên thực hiện sớm vì chuẩn bị cho bước điều trị ghép tủy về sau (nếu có thể).

2.2. Chẩn đoán xác định

a. Chẩn đoán xác định:

- Chẩn đoán HLH được xác định nếu bệnh nhân có đủ 1 hay 2 nhóm tiêu chuẩn sau:

Nhóm tiêu chuẩn 1: Chẩn đoán phân tử xác định về HLH DT
Nhóm tiêu chuẩn 2: Bệnh nhân có đủ 5 trên 8 tiêu chuẩn sau:

- Tiêu chuẩn lâm sàng

Sốt: sốt cao liên tục ≥ 38,3oC hơn 7 ngày
Lách to > 3cm dưới bờ sườn trái
Giảm tế bào máu: giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên; Hemoglobin<90g/L,tiểu cầu <100x109/L, bạch cầu đa nhân <1,0x 109/L . Trẻ sơ sinh (<4 tuần): Hemoglobin <100g/L.
Tăng triglyceride (≥ 3,0mmol/L), giảm fibrinogen (≤ 1,5g/L).
Dấu hiệu thực bào máu hoạt động trong tủy xương, lách hay hạch. Không thấy tế bào ác tính.
Hoạt lực của tế bào diệt tự nhiên giảm hoặc mất (NK).
Ferritin ≥ 500microgram/L
CD25 hòa tan (như thụ thể của IL-2 hòa tan) ≥ 2400U/ml

b. Chẩn đoán phân biệt

Giảm ba dòng ngoại biên cùng với gan lách hạch to khi vào viện cần phân biệt với bệnh lý bạch cầu cấp ở trẻ em qua kết quả tủy đồ.
Tổn thương da, xương, kết quả sinh thiết hạch và da sẽ giúp phân biệt với thể tổn thương đa cơ quan của bệnh lý mô bào Langerhans cell histiocytosis (LCH).
Sốt cao liên tục, hạch phì đại và gan lách to cần phân biệt với lymphoma thể tế bào lớn không biệt hóa (large-cell anaplastic lymphoma).
HLH giai đoạn khởi phát cần phân biệt với các tình huống sốt nhiễm trùng vì bệnh nhân vẫn còn toàn trạng tốt. Tuy nhiên khi sốt vẫn tiếp tục cao và đặc biệt khi phát hiện thêm dấu hiệu gan lách to, lúc này cần khảo sát ngay huyết đồ, chức năng gan, kiểm tra lại tiền sử cha mẹ cùng huyết thống hay gia đình có trẻ nhỏ mất sớm.
HLH giai đoạn khởi phát chưa có đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán cần theo dõi sát diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm. Đôi khi khảo sát tủy đồ 1 đến vài lần, hoặc cần sinh thiết hạch hay gan. Phân biệt nhiễm trùng thông thường với HLH qua sự tăng sản xuất cytokines bằng theo dõi ferritin, triglyceride, fibrinogen.

Lưu ý một số dấu hiệu có thể hỗ trợ chẩn đoán như hạch to, vàng da, hồng ban, dấu hiệu màng não, tăng men gan, giảm đạm máu, giảm natri máu,VLDL↑, HLD↓.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1.Nguyên tắc chung:

Bệnh nhân HLH cần được phát hiện sớm ở các tuyến địa phương và nên được chuyển về điều trị tại các trung tâm nhi khoa hoặc chuyên khoa huyết học ung bướu nhi là nơi có đủ phương tiện chuyên môn và điều kiện vô trùng, dụng cụ chăm sóc, dinh dưỡng và phương tiện theo dõi sát phát hiện kịp thời các biến chứng do thuốc.
Khoa điều trị nên có chương trình quản lý bệnh, để theo dõi chặt chẽ diễn tiến từng bệnh nhân và có thể hội chẩn với các trung tâm điều trị về HLH trong khu vực.
Phác đồ điều trị HLH (HLH -2004) được hội thực bào thế giới nghiên cứu nhằm áp dụng cho HLH di truyền. Phác đồ HLH-2004 gồm hóa trị liệu, miễn dịch và ghép tủy (là biện pháp điều trị tận gốc). HLH thứ phát giai đoạn đầu nếu nặng và không tìm ra chứng cứ bệnh phối hợp hoặc đã xác định bệnh phối hợp và đã điều trị bệnh phối hợp nhưng tình trạng thực bào nặng sẽ được áp dụng phác đồ HLH-2004.

3.2. Tiến trình điều trị

a. Giai đoạn tấn công: Thời gian 8 tuần

- Chỉ định: dành cho HLH di truyền hoặc HLH thứ phát nặng không đáp ứng với điều trị bệnh nền hoặc HLH nặng chưa thể xác định được nguyên nhân di truyền hay thứ phát.

- Điều trị ức chế miễn dịch: phối hợp các thuốc như sau

Etoposide: 150mg/m2 /tiêm mạch. 2 tuần đầu mỗi 2 lần trong tuần, tuần thứ 3 đến tuần 8 mỗi tuần 1 lần. Chú ý: không dùng etopodide nếu bệnh nhân có bạch cầu hạt < 0,5 x109/L và khi tủy nghèo tế bào.
Dexamethasone: 0,3mg/kg/ngày/TM trong 2 tuần, sau đó giảm liều 50% sau mỗi 2 tuần. Khi bệnh nhân uống được thì chuyển sang uống, nên hỗ trợ thuốc băng dạ dày. Tới tuần 8 thì giảm liều Dexamethasone và ngưng tùy vào hiệu quả điều trị.
Cyclosporin A: khởi đầu là 6mg/kg/uống, ngày chia 2 lần. Cần kiểm tra nồng độ cyclosporine trong máu và giữ 200microgram/L, theo dõi chức năng thận.
Điều trị tổn thương hệ thần kinh trung ương: Theo dõi dấu hiệu thần kinh và dịch não tủy sau 2 tuần đầu. Nếu bệnh nhân vẫn còn dấu hiệu tổn thương hệ thần kinh tiến triển hay dịch não tủy bất thường (số tế bào và protein), sẽ dùng methotrexate và prednisone.

- Điều trị kháng sinh: Trong giai đoạn khởi phát, khi bệnh nhân có dấu hiệu sốt cao kéo dài, có biểu hiện bạch cầu hạt giảm thấp, và bệnh nhân chưa xác định tác nhân nhiễm trùng thì vẫn có chỉ định kháng sinh phổ rộng, ưu tiên kháng sinh chống nhiễm khuẩn gram âm, phối hợp tương tự như sử dụng kháng sinh trong các trường hợp nhiễm trùng huyết nặng có giảm bạch cầu hạt hay bệnh nhân huyết học có giảm bạch cầu hạt nặng. Kháng sinh sẽ tăng bậc trong thời gian ngắn nếu dấu hiệu lâm sàng không cải thiện

Mới nhập viện chưa dùng kháng sinh trước: Cefotaxime /Ceftriaxone ± Amikacin, hoặc Ceftazidime/ Ciprofloxacin/Pefloxacin± Amikacin
Nếu nghi ngờ nhiễm tụ cầu: Cefotaxime + Oxacillin ± Amikacin Hoặc có sốc nhiễm trùng: thêm Vancomycin.
Nếu diễn tiến không cải thiện sau 2-3 ngày và chưa có kết quả kháng sinh đồ thì chuyển ngay sang Cefepim hoặc Imipenem + cilastatin hoặc Meropenem.
Phòng ngừa nhiễm trùng khi bệnh nhân ổn định: Cotrimoxazole (với trimetroprime) là 5mg/kg, 2-3 lần trong tuần.
Sử dụng kháng nấm: Fluconazole hoặc Amphotericin B
Xem xét dùng kháng virus khi bệnh nhân tiếp tục nhiễm siêu vi

- Điều trị hỗ trợ.

Truyền Human Globulin: 0,5g/Kg/ truyền tĩnh mạch cho mỗi 4 tuần.
Truyền huyết tương tươi, tiểu cầu, hồng cầu lắng ...khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng xuất huyết trầm trọng, rối loạn đông máu nặng, thiếu máu..

b. Giai đoạn duy trì: Thời gian từ tuần 9 đến tuần 40

- Chỉ định: dành cho bệnh nhân thuộc nhóm HLH di truyền, HLH thứ phát chỉ dùng khi bệnh tái hoạt động.

- Điều trị ức chế miễn dịch: phối hợp các thuốc như sau

Etoposide: 150mg/m2 /truyên tĩnh mạch, mỗi 2 tuần,
Dexamethasone: 10mg/m2 mỗi 3 ngày trong 2 tuần,
Cyclosporin A: duy trì nồng độ 200microgram/L, theo dõi creatinin máu.

c. Giai đoạn cũng cố:

- Chỉ định: dành cho bệnh nhân thuộc nhóm HLH di truyền, khi không tìm được nguồn ghép tủy.

- Ghép tủy

Chỉ định ghép tủy: HLH di truyền và HLH không di truyền nhưng bệnh kéo dài, hay tái hoạt động.
Nguyên tắc: ưu tiên chọn ghép tủy cùng huyết thống, nếu không có sẽ chọn ghép không cùng huyết thống hoặc ghép máu cuống rốn. Sử dụng sớm trong 4 tuần đầu.

4. THEO DÕI VÀ ĐÁNH GIÁ

Trong 8 tuần đầu, khi diễn tiến có đáp ứng thì mỗi tuần kiểm tra: Huyết đồ, Ferritin, TG, CRP, LDH, AST, ALT, Bilirubin gián tiếp, Bilirubin trực tiếp, albumin, creatinin, Na
Định lượng Cyclosporin sau mỗi 2 tuần.
Khi diễn tiến không thuận lợi, tùy tình huống lâm sàng sẽ bổ sung các xét nghiệm bất cứ khi nào thấy cần thiết cho công tác điều trị.