Thuốc ức chế miễn dịch trong bệnh dị ứng và tự miễn - Bộ y tế 2014

1. Đại cương:

a. Đáp ứng miễn dịch :

•  Đáp ứng miễn dịch bình thường: bảo vệ vật chủ khỏi các tác nhân gây bệnh và loại bỏ bệnh tật dựa trên cơ sở đáp ứng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch mắc phải.
•  Đáp ứng miễn dịch bất thường: đáp ứng miễn dịch không hợp lý có thể dẫn tới tổn thương tổ chức (quá mẫn) hay phản ứng chống lại kháng nguyên tự thân (tự miễn). Đáp ứng kém với tác nhân xâm nhập (suy giảm miễn dịch) có thể gặp và có thể dẫn tới loại bỏ các cơ chế bảo vệ.

b. Các thuốc ức chế miễn dịch:

• Ức chế miễn dịch liên quan tới giảm sự hoạt hóa hay ảnh hưởng của hệ thống miễn dịch.
• Các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng để kiểm soát các biểu hiện nặng của bệnh dị ứng, tự miễn và chống thải mảnh ghép.
• Các thuốc ức chế miễn dịch có ích trong giảm thiểu những tác động bất lợi do đáp ứng miễn dịch quá mức hay không thỏa đáng. Tuy nhiên, các thuốc này có thể gây bệnh và làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và ác tính.

2. Phân loại các nhóm thuốc ức chế miễn dịch:

a. Ức chế bộc lộ gene của cytokine: corticosteroids như prednisone, prednisolone, dexamethasone.

b. Nhóm gây độc tế bào: bao gồm nhóm alkylating hóa (cyclophosphamide) và nhóm chống chuyển hóa (azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil).

c. Các thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động của cytokin interleukin -2: cyclosporine, tacrolimus (FK506)

d. Các kháng thể ức chế miễn dịch: Kháng thể đa dòng (globulin kháng tế bào lympho, globulin kháng tế bào tuyến ức, muromonoab-CD3); Kháng thể đơn dòng (anti-CD20, anti-CD 52, anti-TNF-α).

3. Một số thuốc ức chế miễn dịch thường dùng trong điều trị các bệnh tự miễn:

a. Corticosteroids

- Chỉ định:

•  LBĐHT
•  VKDT
•  Bệnh mô liên kết hỗn hợp
•  Viêm da cơ và viêm đa cơ
•  Thiếu máu tan máu tự miễn
•  Xuất huyết giảm tiểu cầu
•  HPQ

- Liều dùng: liều trung bình prednisolon 0,5 – 1 mg/kg/ngày, giảm liều khi đạt hiệu quả điều trị; một số trường hợp bệnh nặng, có thể dùng liều bolus methyprednisolon từ 250 mg đến 1000 mg/ngày trong 3 ngày liên tiếp.

- Tác dụng phụ: liên quan với sử dụng liều cao kéo dài

•  Giữ muối và nước
•  Yếu cơ
•  Bệnh lý cơ do steroid
•  Teo cơ và loãng xương
•  Loét cơ quan hiêu hóa có thể gây thủng và xuất huyết
•  Viêm tụy, chậm liền vết thương, mỏng da
•  Đái tháo đường
•  Mất ngủ

b. Cyclophosphamide:

- Chỉ định:

•  Thiếu máu tan máu
•  Luput ban đỏ hệ thống
•  U hạt Wegener

- Liều dùng:

•  2 mg/kg/ngày uống một liều duy nhất vào bữa ăn sáng (khoảng 3 – 12 tháng), uống nhiều nước, chú ý đi tiểu hết vào buổi tối trước khi đi ngủ.
•  Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch cách quãng: đặc biệt được áp dụng cho viêm cầu thận luput. Liều 0,5 g – 1g/m2 hàng tháng trong 6 tháng liên tục (7 lần), sau đó tiếp tục truyền tĩnh mạch 3 tháng/lần trong ít nhất 1 năm (National Institute of Health) ; hoặc liều cố định 500 mg/lần x 2 tuần/lần trong 3 tháng (Euro – lupus nephritis Trial).

- Tác dụng phụ: thường liên quan với liều cao cyclophosphamide

•  Giảm bạch cầu
•  Viêm bàng quang chảy máu
•  Rụng tóc
•  Buồn nôn và nôn
•  Độc tính trên tim
•  Rối loạn điện giải

c. Azathioprine:

- Chỉ định:

•  Viêm cầu thận tăng sinh cấp tính
•  Luput ban đỏ hệ thống
•  Viêm khớp dạng thấp

- Liều dùng: liều bắt đầu 1mg/kg/ngày, tăng liều 2mg - 3 mg/kg/ngày, chia 1 - 3 lần uống trong bữa ăn.

- Tác dụng phụ:

•  Ức chế tủy xương (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu)
•  Ban
•  Sốt
•  Buồn nôn và nôn, ỉa chảy
•  Rối loạn chức năng gan
•  Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

d. Methotrexate:

- Chỉ định:

•  Viêm khớp dạng thấp hoạt động
•  Các bệnh lý khớp có viêm khác

- Chống chỉ định:

•  Có thai và cho con bú
•  Bệnh lý gan, bệnh lý phổi, bệnh thận
•  Uống nhiều rượu

- Liều lượng: bắt đầu uống hay tiêm 5 – 10 mg/tuần vào một ngày nhất định trong tuần, bổ sung thêm acid folic 5 mg/ngày x 3 ngày trong tuần sau uống methotrexate để hạn chế tác dụng phụ. Tăng liều methotrexate lên 20 mg/tuần nếu chưa đạt hiệu quả điều trị. uống trong bữa ăn hay uống với sữa.

- Theo dõi:

•  Trước điều trị : hemoglobin, công thức máu, chức năng gan, xét nghiệm sinh hóa, marker viêm gan B và viêm gan C nếu có bất thường chức năng gan.
•  Theo dõi hàng tháng: hemoglobin, công thức máu, chức năng gan

- Tác dụng phụ: loét miệng, viêm dạ dày, ho, khó thở, nôn, buồn nôn.

e. Mycophenolate Mofetil:

- Chỉ định:

•  Một số thể nặng của LBĐHT
•  Điều trị thay thế corticosteroid trong giai đoạn điều trị duy trì một số bệnh tự miễn đặc biệt là viêm mạch.
•  Viêm cầu thận luput

- Liều dùng: 1 - 3 g/ngày chia 2 lần, uống trong bữa ăn.

- Tác dụng phụ: Chủ yếu với đường tiêu hóa: ỉa chảy, đau bụng, giảm bạch cầu, thiếu máu nhẹ, nhiễm khuẩn, nhiễm cytomegalovirus, u hạch, ung thư da

f. Cyclosporine:

- Chỉ định:

• Chống thải ghép cấp
• Viêm khớp dạng thấp, được dùng kết hợp với methotrexate ở những người bệnh không đáp ứng đầy đủ với methotrexate.
• Vảy nến
• Hội chứng thận hư
• Hen nặng phụ thuộc corticoid
• Đái đường typ I phát hiện sớm

- Liều dùng: 100 – 400 mg/ngày chia 2 liều uống vào một thời điểm nhất định, trong bữa ăn hay giữa các bữa ăn.

- Tác dụng phụ: phụ thuộc liều dùng. Độc tính với thận, hội chứng tăng ure máu do tan máu, tăng huyết áp, rối loạn chức năng gan, tăng kali máu, độc tính với thần kinh, tăng sản lợi, thay đổi trên da, rối loạn chuyển hóa lipid máu, rậm lông, tăng nguy cơ đái tháo đường.

g. Tacrolimus (FK506):

- Chỉ định:

•  Viêm da cơ địa
•  Vảy nến tại chỗ

- Tác dụng phụ: độc tính với thận, độc tính với thần kinh, tăng đường máu, tăng kali máu, tăng huyết áp

h. Anti-CD20 (rituximab): Được cấp phép chỉ định dùng trong điều trị u lympho tế bào B. Cho tới nay, đã có nhiều công bố về hiệu quả của rituximab trong điều trị 29 bệnh tự miễn. Các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên đã được tiến hành với LBĐHT, VKDT, viêm da cơ, viêm mạch ANCA dương tính.

- Cơ chế tác dụng: rituximab là kháng thể đơn dòng của người có tác dụng làm mất tế bào lympho B dẫn tới giảm tế bào lympho B trong máu ngoại vi, tác dụng này kéo dài 4 – 12 tháng sau điều trị .

- Liều dùng:

•  Giai đoạn tấn công: 375 mg/m2/tuần x 4 tuần liên tiếp hay 500 mg – 1000 mg 2 tuần/lần 2 lần.
•  Giai đoạn duy trì: tùy thuộc vào từng loại bệnh tự miễn để có phác đồ thích hợp.

- Tác dụng phụ:

•  Khi truyền: mày đay, ngứa, ban đỏ, phù môi, lưỡi, họng, mặt, ho, khó thở, mệt, chóng mặt, đau ngực, run.
•  Phản ứng với da và môi: đau hay loét da, môi, trong miệng; bọng nước, bong da, ban đỏ, đường rò trên da.
•  Hoạt động trở lại của virus viêm gan B ở người viêm gan B và người mang virus.
•  Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển.

4. Theo dõi điều trị các thuốc ức chế miễn dịch:

a. Nhiễm khuẩn:

• Nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn phổi, viêm đường tiết niệu
• Nhiễm khuẩn cơ hội sau 1 - 2 tháng điều trị : nhiễm herpes, viêm phổi do pneumocystis carini, nhiễm nấm, nhiễm vi khuẩn không điển hình.
• Khuyên BN tiêm phòng vắc xin cúm, vắc xin phế cầu hàng năm trong thời điểm điều trị bệnh duy trì, tránh dùng vắc xin sống giảm độc lực như varicella, sởi...

b. Nguy cơ gây ung thư :

• Các rối loạn do tăng sinh tế bào lympho, ung thư cổ tử cung, ung thư da.
• Các bệnh tự miễn có liên quan với tăng nguy cơ gây ung thư: viêm da cơ, viêm đa cơ liên quan với adenocarcinoma; viêm khớp dạng thấp, luput ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogrene liên quan với ác tính tế bào lympho.

c. Ức chế tủy xương và giảm bạch cầu: tạm dừng thuốc ức chế miễn dịch khi BC giảm dưới 1,5 x 109/l.

d. Nguy cơ bệnh tim mạch:

• Là nguyên nhân hay gặp nhất gây biến chứng và tử vong ở những người bệnh bị bệnh tự miễn.
• Chế độ sinh hoạt theo dõi : ngừng hút thuốc lá, theo dõi cân nặng, huyết áp, đường máu, mỡ máu.