Phần 3: Phương pháp tiếp cận dựa trên các peptide ruột khác

Lý do cho điều này khá nhiều gồm mối quan tâm về hiệu quả, an toàn và / hoặc khả năng dung nạp, cũng như thiếu một sự khác biệt, đặc biệt khi so sánh với phương pháp điều trị hiện tại dùng incretin. Ví dụ, cholecystokinin (CCK), một loại hormone do tế bào nội tiết I của ruột tiết ra, nhận được sự chú ý đáng kể sau các nghiên cứu sự ức chế qua trung gian CCK của lượng thức ăn ở người. Một số chất chủ vận thụ thể CCK1 là được tạo ra, và ít nhất một phân tử đã được thử nghiệm ở người trong một nghiên cứu giai đoạn 2. Tuy nhiên, trong khi tác dụng ức chế làm trống dạ dày và kích thích co bóp túi mật được quan sát thấy, trọng lượng cơ thể không thay đổi ngay cả khi dùng tới liều tăng tác dụng phụ GI, cho thấy phương pháp này sẽ không dẫn đến một liệu pháp khả thi để giảm cân.

Ghrelin là một loại hormone có nguồn gốc từ dạ dày đã được gọi là “hoocmon đói bụng ’’ do khả năng kích thích sự thèm ăn và tăng lượng thức ăn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người. Nồng độ ghrelin là cao nhất ở trạng thái nhịn ăn và suy giảm trong quá trình tiêu thụ chất dinh dưỡng; hạn chế calo xảy ra trong chế độ ăn kiêng dẫn đến sự gia tăng mức độ lưu hành ghrelin và mức ghrelin được giảm trong một số loại phẫu thuật giảm cân. Nhiều nỗ lực nhằm xác định chất ảnh hưởng đến ghrelin, thụ thể của nó và enzyme chịu trách nhiệm về ghrelin acylation, ghrelin-O-acyl transferase (GOAT), đã được tiến hành; tuy nhiên, các phân tử được thử nghiệm cho đến nay đã thất bại trong lâm sàng giai đoạn đầu xét nghiệm do nhiều yếu tố, bao gồm thiếu ý nghĩa giảm cân lâm sàng, chọn lọc kém, và nhiều tác dụng phụ.

Các peptide ruột mới và hiện có tiếp tục được khám phá với việc nhấn mạnh vào con đường trị liệu mới tiềm năng. Secretin, một Peptide nổi tiếng nhất để điều chỉnh pH dạ dày và bài tiết bicarbonate tụy, gần đây đã được tìm thấy để làm trung gian sinh nhiệt và bão hòa thông qua hoạt động của nó trên mô mỡ nâu, chứng minh rằng thậm chí peptide được cho là hiểu rõ có thể có các chức năng chưa được khám phá. Truyền nhanh Secretin kích hoạt sự hấp thu glucose vào mỡ nâu cho thấy vai trò tiềm năng trong điều hòa sinh nhiệt sau khi ăn. Tuy nhiên không may là khi truyền lâu dài hoạt chất giống secretin cho chuột không tạo được sự giảm cân lâu dài làm cho nó mất khả năng trở thành thuốc giảm cân. Một peptide thú vị khác là neurotensin, một loại hormone gây chán ăn mức độ tuần hoàn được điều chỉnh bằng phẫu thuật barective (Ratner et al., 2016). Gần đây, các chất tương tự neurotensin tác dụng dài cho thấy tác dụng ức chế lượng thức ăn ở động vật gặm nhấm và phối hợp với các chất tương tự GLP-1 để giảm trọng lượng cơ thể. Neurotensin có nhiều hoạt động, bao gồm các hiệu ứng trên hệ thống tim mạch, chuyển hóa glucose, điều hòa nhiệt, và đau có thể hạn chế tính hữu ích điều trị của nó; cho đến nay, chưa có chất tương tự neurotensin được thử nghiệm ở người.

Khả năng đánh giá dược lý và sinh lý nhanh chóng trong thử nghiệm cấp tính ở người bằng tiêm truyền peptide và tiềm năng cho thêm hiệu quả thông qua liệu pháp kết hợp làm cho peptide ruột phù hợp để đánh giá là phương pháp trị liệu mới. Thời gian bán hủy ngắn và thanh thải qua thận nhanh đã hạn chế các đánh giá tác dụng trên người, cho thấy một vai trò tiềm năng như một trung gian hòa giải của hậu sản sinh nhiệt. Thật không may, truyền dịch mãn tính của một Secretin tương tự như chuột không dẫn đến trọng lượng cơ thể duy trì giảm, làm cho nó không có khả năng trở thành một liệu pháp để giảm cân (Li et al., 2018). Một điều thú vị khác là Peptide neurotensin, một loại hormone gây chán ăn mức độ lưu thông được điều chỉnh bằng phẫu thuật barective. Gần đây, các chất tương tự neurotensin tác dụng dài được tìm thấy có tác dụng ức chế lượng thức ăn ở động vật gặm nhấm và khi phối hợp với các chất dẫn xuất GLP-1 làm giảm trọng lượng cơ thể. Neurotensin có nhiều tác dụng, bao gồm các hiệu ứng trên hệ thống tim mạch, chuyển hóa glucose, điều hòa nhiệt, và đau có thể hạn chế tính hữu của nó; cho nên đến nay, chưa có chất tương tự neurotensin được thử nghiệm ở người. Các đánh giá điều trị của peptide ruột trong quá khứ bây giờ có thể được khắc phục bằng kỹ thuật peptide, cho phép đánh giá dược lý trong một điều kiện mãn tính. Những tiến bộ này, cùng với các phương pháp ngày càng nhạy cảm để phát hiện peptide và định lượng, làm cho nó có khả năng là liệu pháp bổ sung có nguồn gốc từ ruột sẽ xuất hiện trong tương lai.

GLP-1 nội sinh được DPP4 xử lý nhanh chóng trong đường tiêu hóa, dẫn đến nồng độ trong máu rất thấp của GLP-1 dạng hoạt động. Điều này làm tăng câu hỏi làm thế nào GLP-1 có nguồn gốc từ ruột có thể kích hoạt đủ thụ thể GLP-1 trong các mô ở xa để đạt được chức năng sinh lý của nó., 2011; Mulvihill et al. Mã hóa prohormone GLP-1, preproglucagon, cũng có trong các mô ngoài ruột. Các nghiên cứu gần đây sử dụng phản ứng đặc hiệu mô của preproglucagon đã cho phép kiểm tra cẩn thận hơn về vấn đề này. Trong ruột, kích hoạt lại preproglucagon ít ảnh hưởng đến dung nạp glucose tổng thể, trong khi ở tuyến tụy, nó dẫn đến sự đảo ngược của việc hấp thu glucose quan sát thấy ở chuột null preproglucagon. Quan trọng hơn, khả năng phong tỏa thụ thể GLP-1 để làm giảm dung nạp glucose đã vắng mặt ở cả chuột và chuột được kích hoạt lại toàn thân. Tuy nhiên, khi preproglucagon được kích hoạt lại ở tuyến tụy, khả năng đáp ứng với phong tỏa thụ thể GLP-1 được khôi phục. Cùng với những quan sát khác dữ liệu đó chỉ ra rằng một nguồn chính của GLP-1 nội sinh là từ tuyến tụy chứ không phải từ ruột. Mặc dù thực tế là phần lớn GLP-1 lưu hành phần lớn bắt nguồn từ ruột, nó không phải là tác nhân quan trọng trong ít nhất là một số mô. Ngoài ra, dữ liệu gần đây cho thấy rằng glucagon tụy có thể kích hoạt thụ thể GLP-1 để tăng bài tiết insulin. Điều này có hai hàm ý quan trọng. Đầu tiên, nó ngụ ý rằng tác dụng của chất chủ vận GLP-1 có thể không thực sự bắt chước tác dụng của GLP-1 như một hoóc môn ruột. Thay vào đó, các chất chủ vận như vậy có thể tham gia hệ thống theo cách là khá khác biệt với GLP-1 trogn hệ tuần hoàn. Thứ hai, như đã thảo luận dưới đây, một chiến lược đối với các liệu pháp mới là xác định cách để kích hoạt các tế bào ruột tạo ra GLP-1 và gây ra chúng để tăng tiết của họ. Nếu GLP-1 có nguồn gốc từ ruột là yếu tố không quan trọng, chiến lược này có thể kém hiệu quả hơn so với ban đầu nghĩ.