Đột biến gen IDH1 và IDH2 trên bệnh nhân ung thư

Họ enzyme isocitrate dehydrogenase (IDH) bao gồm ba đồng dạng nằm trong tế bào chất và peroxysomes (IDH1), và ty thể (IDH2 và IDH3). Các enzyme IDH này tham gia vào một số quá trình chuyển hóa của tế bào bao gồm quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, chuyển hóa glutamine, sinh tổng hợp chất béo và điều chỉnh trạng thái oxy hóa khử của tế bào... Trong đó, IDH1 và IDH2 đều xúc tác quá trình biến đổi isocitrat thành alpha-ketoglutarate (αKG) đồng thời biến đổi NADP+ thành NADPH.

Gen IDH1 và IDH2 lần lượt nằm trên nhiễm sắc thể (NST) số 2 (2q33.3) và NST số 15 (15q26.1). Các đột biến gen IDH1 và IDH2 có thể được tìm thấy ở trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy cũng như u tế bào thần kinh đệm (gliomas) và nhiều loại ung thư khác. Phần lớn các đột biến nhóm gen IDH xuất hiện dưới dạng dị hợp tử trên tế bào soma (somatic mutation) kiểu đột biến điểm tại vùng hoạt động của enzyme IDH1 và IDH2 dẫn đến sự thay thế acid amin arginine ở vị trí 132 trên gen IDH1 và 172 hay 140 trên gen IDH2. Enzyme IDH được tạo thành bởi gen IDH1 và IDH2 bị đột biến tiếp tục biến đổi NADPH và αKG thành NADP+ và D2-hydroxyglutarate (D2HG). Sự dư thừa D2HG gây ức chế nhiều ezyme tham gia vào quá trình methyl hóa DNA hệ quả là thay đổi sự biểu hiện gen và tăng sinh tế bào.

Đột biến gen IDH ở u tế bào thần kinh đệm

Xét nghiệm tìm đột biến nhóm gen IDH là một dấu ấn sinh học quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng sống cũng như tiên lượng đáp ứng điều trị ở bệnh nhân gliomas.

Phân loại về mặt phân tử của u thần kinh đệm chia thành gliomas có đột biến nhóm gen IDH (mutant-IDH) và gliomas không có đột biến hay còn gọi là loại hoang dã (wild-type IDH).

Đột biến IDH1 và IDH2 xuất hiện ở gần 80% u tế bào thần kinh ít nhánh (oligodendrogliomas) và u tế bào hình sao (astrocytomas) grade II và III, cũng như u nguyên bào thần kinh đệm (GBM) thứ phát (secondary GBM). Ngược lại, đột biến nhóm gen IDH chỉ được tìm thấy ở 6% bệnh nhân GBM nguyên phát.

Sự hiện diện của đột biến nhóm gen IDH trên bệnh nhân glioma sẽ giúp phân biệt được nguồn gốc phát triển của khối u. Với bệnh nhân gliomas có đột biến nhóm gen IDH triệu chứng lâm sàng khá đặc trưng bao gồm xuất hiện ở bệnh nhân trẻ, thường gặp ở thùy trán, ít thâm nhiễm và tiên lượng tốt hơn.

Đột biến gen IDH1 phổ biến nhất - chiếm khoảng 90% tất cả các đột biến nhóm gen IDH - gây ra sự thay đổi axit amin từ arginine thành histidine (R132H). Bên cạnh IDH1 R132H, các đột biến hiếm hơn ảnh hưởng trên gen IDH1 tại Arg132 bao gồm R132S, R132C, R132G và R132L hoặc IDH2 tại Arg172 (R172K).

Các nghiên cứu sinh học phân tử về gliomas có đột biến nhóm gen IDH cho thấy sự xuất hiện rất sớm của những đột biến này trong quá trình hình thành và phát triển khối u. Các sự thay đổi mức độ phân tử thường thấy khác bao gồm đồng mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 và nhánh dài nhiễm sắc thể số 19 (1p/19q co-deletion), đột biến gen CIC, FUBP và TERT thường thấy ở nhóm u tế bào thần kinh ít nhánh và đột biến gen TP53 và ATRX ở nhóm u tế bào hình sao.

Bệnh nhân gliomas với đột biến nhóm gen IDH thường đi kèm với tăng cường sự methyl hóa vùng promoter của gen MGMT, có đáp ứng tốt hơn với các thuốc hóa trị có tác nhân alkyl hóa như temozolomide (TMZ).

Đột biến nhóm gen IDH như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán.

Đột biến nhóm gen IDH là dấu ấn sinh học rất có giá trị giúp chẩn đoán phân biệt các dạng gliomas khác nhau. Như đã nói ở trên đột biến nhóm gen IDH chủ yếu tìm thấy ở nhóm gliomas grade II, III và GBM thứ phát. Ngoài ra, khi lâm sàng phù hợp nhóm GBM, sự hiện diện của đột biến gen IDH giúp gợi ý đây là một u nguyên bào thần kinh thứ phát do chuyển dạng từ một dạng gliomas grade thấp.

Đột biến nhóm gen IDH như một dấu ấn sinh học trong tiên lượng sống u tế bào thần kinh đệm.

Từ kết quả nghiên cứu của Sanson cũng như của Parsons cho thấy sự hiện diện của đột biến nhóm gen IDH là một dấu ấn sinh học tiên lượng tốt trên bệnh nhân gliomas. Ngược lại, nếu bệnh nhân không có đột biến nhóm gen IDH, đặc biệt grade II và III đưa đến tiên lượng khá xấu trên bệnh nhân.

Đột biến nhóm gen IDH như một giá trị tiên đoán hiệu quả điều trị trên bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm.

Sự hiện diện của đột biến nhóm gen IDH ảnh hưởng đến quyết định điều trị đồng thời tiên lượng đáp ứng sau điều trị. Một nghiên cứu lớn của Cairncross và cộng sự cho thấy trung bình sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị (9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược lại với nhóm không có đột biến nhóm gen IDH, không có sự khác biệt giữa hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm)

Xét nghiệm tìm đột biến nhóm gen IDH ở u thần kinh đệm và u nguyên bào thần kinh đệm

Theo phân loại khối u của hệ thần kinh trung ương của WHO năm 2016, xét nghiệm đánh giá sự đột biến của gen IDH1 và IDH2 được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân gliomas grade II – III và GBM chẩn đoán trước 55 tuổi. Đột biến thường gặp nhất của IDH1 là R132H có thể được phát hiện bởi xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC). Với những đột biến còn lại của gen IDH1 và IDH2 có thể được phát hiện thông qua giải trình tự DNA.

Xét nghiệm tìm đột biến IDH1 R132H bằng IHC là một phương pháp chẩn đoán ưa dùng bởi có độ nhạy và độ đặc hiệu cao và nhiều ưu điểm khác khi so sánh với giải trình tự DNA như: cân bằng giữa hiệu quả và chi phí, có khả năng phát hiện cao trong trường hợp chỉ một số ít tế bào u mang đột biến.

Độ nhạy và độ đặc hiệu của IHC được chứng minh là cao hơn so với giải trình tự DNA qua nhiều nghiên cứu khác nhau tuy nhiên giới hạn của IHC là chỉ phát hiện được đột biến R132H trên gen IDH1. Vì vậy, với kết quả âm tính với IHC, trên những mẫu mô grade thấp hay nghi ngờ GBM thứ phát thì xét nghiệm giải trình tự gen IDH1 và IDH2 cần được đặt ra.

Có nhiều phương pháp giải trình tự DNA nhóm gen IDH như: Giải trình tự DNA theo phương pháp Sanger (đang được thực hiện tại Trung tâm Công nghệ cao – Khối Di truyền Y học), PCR hay giải trình tự gen thế hệ mới... Việc lựa chọn phương pháp tùy thuộc vào chuyên môn và thiết bị từng phòng xét nghiệm cũng như sở thích và hiểu biết của bác sĩ lâm sàng.