Đại cương hóa chất trong điều trị ung thư - bệnh viện 103

 Vai trò của điều trị hoá chất trong ung thư

Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) là một trong các biện pháp điều trị ung thư mang tính chất toàn thân, được hiểu là phương pháp điều trị ung thư bằng các thuốc hóa học có tính chất gây độc tế bào (cytotoxic drug).

Trong 2 thập kỷ qua việc điều trị hóa chất kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị nhiều loại UT. Đối với những trường hợp đã cắt bỏ khối u, không còn biểu hiện, dấu hiệu lâm sàng của khối u còn sót, việc điều trị bằng hóa chất bổ sung là nhằm khống chế di căn còn sót lại, khu trú hoặc lan xa.

Về chỉ định hóa trị: không phải UT ở tất cả các giai đoạn đều đáp ứng với hóa chất, vì vậy, chỉ định hóa trị cần căn cứ giai đoạn bệnh và trên từng trường hợp cụ thể.

Các nhóm thuốc chống ung thư

Các hóa chất chống ung thư đều là chất gây độc tế bào, làm chết và hủy hoại tế bào, chia 2 nhóm:

Nhóm 1: gồm các chất tác dụng không đặc hiệu phase (phase non specific agents) nó tác dụng lên một phase bất kỳ trong chu kỳ phân bào. Nhóm này gồm 2 nhóm phụ:

• Nhóm các chất tác dụng đặc hiệu trên chu kỳ phân chia tế bào (cycle specific agents), chúng làm chết, làm hủy hoại tế bào đang phân chia. Trong nhóm này có các hóa chất thuộc nhóm Alkyl.
• Nhóm khác, gồm các chất tác dụng không đặc hiệu trên chu kỳ phân chia tế bào (cycle nonspecific agents), chúng giết các tế bào không phân chia. Trong nhóm này có steroid, kháng sinh chống UT.

Nhóm 2: gồm các chất tác dụng đặc hiệu phase (phase specific agents). Các chất này tác dụng trực tiếp vào một phase nào đó của vòng sống tế bào. Thí dụ: Asparaginase tác dụng vào phase G1; các chất chống chuyển hóa tác dụng vào phase S; Các chất nhóm Alkyl tác dụng vào phase M của chu kỳ phân bào, là thuốc có hiệu quả điều trị cao vì ở pha này tế bào nhạy cảm nhất với thuốc.

Nhóm alkyl hóa:

Thuốc tác động tranh chấp với các chất chuyển hoá bình thường làm ức chế quá trình tổng hợp enzym của tế bào và tổng hợp nên những chất không hoạt động, tác dụng làm thay đổi cấu trúc ADN.

Cơ chế tác dụng: các thuốc tổng hợp tác dụng lên phase G1, M trong chu kỳ phân bào nhờ quá trình gắn đôi với base nitơ của ADN. Kết quả thuốc làm rối loạn tổng hợp acid nhân, protein tế bào dẫn đến làm ngừng phát triển và nhân lên của tế bào UT.

Một số thuốc nhóm Alkyl: Cyclophosphamid, Mephalan, Clorambucin; Busulfan; Dacarbazin; Cisplatin, Carboplatin…

Nhóm các thuốc chống chuyển hóa:

Methotrexat

Cơ chế tác dụng: do có cấu trúc gần giống với acid folic nên methotrexat ức chế cạnh tranh với dihydrofolat reductase làm giảm tổng hợp các base nitơ cần cho sự tổng hợp ADN và ARN. Thuốc vừa có tác dụng ức chế miễn dịch vừa chống UT.

Thuốc kháng purin

Azathioprin vào cơ thể chuyển hóa thành Mecaptopurin là một loại thuốc vừa có tác dụng chống UT vừa có tác dụng ức chế miễn dịch. Trong lâm sàng thường phối hợp với cyclophosphamid, prednisolon để chống thải ghép.

Thuốc kháng pirimidin

5-FU: trong cơ thể, 5 – FU có cấu trúc gần giống pirimidin chuyển hóa thành 5 – fluodeoxyuridylat làm rối loạn quá trình tổng hợp ADN, ARN và sự bền vững của ribosom.

Nhóm Alcaloid và Taxan:

Thuốc gây kết dính các vi quản, ngăn cản sự hình thành thoi nhiễm sắc, làm ngừng phát triển tế bào ở giai đoạn phân chia.

• Alcaloid: Vincristin; Vinblastin; Etoposid; Teniposid.
• Taxan: Taxotere; Docetaxel; Palitaxel.

Thuốc chống UT có nguồn gốc tự nhiên, hormon và enzym:

• Vincristin và vinblastin là 2 alkaloid được chiết xuất từ cây dừa cạn có tác dụng điều trị UT qua ức chế sự phân chia tế bào.
• Camptothecin: Được chiết xuất từ cây Camptotheca acuminata. Có tác dụng chống UT là do ức chế men Topoisomesase I, một enzym quan trọng trong quá trình tổng hợp ADN. Hiện nay Camptothexin ít được sử dụng do độc tính cao. Có 2 dẫn chất của camptothecin có hoạt tính chống u tương tự nhưng độc tính thấp hơn được sử dụng trong lâm sàng đó là: Topotecan và Irinotecan.
• Paclitaxel (Taxol): được chiết xuất từ vỏ cây thông đỏ. Thuốc gắn vào các vi quản, làm cho các vi quản kết hợp lại và làm sai lệch cấu trúc ống vi quản, đối kháng với protein khung, dẫn đến ngừng sự phân bào và chết theo chương trình (apoptosis). Với cơ chế này paclitaxel được xếp vào nhóm thuốc chống vi quản.
• Docetaxel (Taxotere): Có cấu trúc gần giống như Paclitaxel, chỉ khác ở vị trí C10 của vòng taxane và chuỗi bên ở C13 nhưng hiệu lực chống UT mạnh hơn Paclitaxel.
• Hormon và các chất kháng hormon:

Sự phát triển UT có khi là do những thay đổi bất thường của hormon trong cơ thể. Trong những trường hợp như vậy, tế bào UT rất nhạy cảm với hormon và các biện pháp làm thay đổi hormon trong cơ thể tỏ ra có hiệu quả. Ngoài biện pháp cắt tuyến nội tiết sinh ra hormon, chiếu xạ, phương pháp dùng hormon có rất nhiều triển vọng trong điều trị UT.

• UT tuyến tiền liệt được chỉ định dùng Estrogen, progesteron và cyproteron acetat, flutamid (Eulexin) là các chất kháng androgen.
• UT vú được điều trị bằng androgen, antiestrogen (Tamoxifen).
• UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung được chỉ định dùng progesteron…

Các chất ức chế Aromatase: Anastrozol (Arimidex), Letrozol (Femara). Tác dụng chống UT là do ức chế aromatase nên ngăn cản sự tạo estrogen, thuốc được chỉ định trong điều trị UT vú khi đã kháng với Tamoxifen. Các thuốc này có tác dụng ức chế enzym aromatase mạnh gấp 200 lần chất ức chế aromatase thế hệ I aminoglutethimid.

Kháng sinh chống ung thư

Thuốc tác động vào ARN, ADN làm ngừng quá trình tổng hợp acid amin: Adriamycin; Actinomycin D; Daunorubicin; Mitomycin C; Epirubicin; Farmorubicin.

Ngoài tác dụng chống UT, thuốc còn có tác dụng ức chế miễn dịch và được chỉ định trong ghép thận.

• Doxorubicin được chỉ định trong điều trị UT vú, buồng trứng, phần mềm, Hogdkin, tinh hoàn, phổi.
• Rituximab là kháng thể chống kháng nguyên CD20 của các tế bào lympho B. Thuốc được chỉ định trong điều trị u lympho ác tính không Hogdkin tế bào B.
• Cetuximab là kháng thể đơn dòng chống thụ thể phát triển mô. Thuốc được dùng kết hợp với chiếu xạ 60Gy hoặc với cisplatin để điều trị UT đầu mặt cổ…
• Bevacizumab (Avastin) là kháng thể đơn dòng có tác dụng ức chế quá trình sinh mạch ở khối u. Yếu tố sinh mạch (Vascular endothelial growth factor -VEGF) gắn với tế bào, kích thích hình thành mạch máu. Avastin kìm hãm hoạt động của chất có tác dụng giải phóng VEGF ở khối u…
• Erbitux và Vectibix có tác dụng giảm tốc độ phát triển khối u nhờ protein bề mặt tế bào gọi là epidermal growth factor receptor (EGFR). EGFR đóng vai trò điều hòa sự phát triển tế bào. Erbitux và Vectibix gắn với EGFR làm cho chúng mất khả năng kích thích tế bào phát triển…

Nguyên tắc và cách sử dụng thuốc chống ung thư

Nguyên tắc chung trong điều trị hoá chất:

•  Lựa chọn thuốc thích hợp.
• Lựa chọn liều và liệu trình điều trị phù hợp.
• Lựa chọn phác đồ phối hợp thuốc thích hợp.

Khi sử dụng thuốc chống UT điều trị cho bệnh nhân, phải tuân thủ một số nguyên tắc sau:

1. Các hóa chất không có tác dụng đặc hiệu riêng cho từng loại UT.

Dùng thuốc liều cao, ít tác dụng phụ, cơ thể chấp nhận được.

Điều trị hoá chất liều cao dựa trên nguyên lý: khi tăng độ mạnh của hoá chất bằng cách dùng liều cao hơn trong cùng một đơn vị thời gian hoặc cùng liều nhưng tích luỹ trong thời gian ngắn sẽ tăng khả năng diệt tế bào UT, do đó tăng tỷ lệ đáp ứng, tăng tỷ lệ và thời gian sống của người bệnh. Tuy nhiên khi áp dụng liệu pháp này cần sự hỗ trợ của các kỹ thuật hiện đại và đồng bộ (kháng sinh, chống nôn, thuốc hỗ trợ…).

2. Phối hợp với thuốc khác (đa hóa trị liệu) để nâng cao hiệu quả ĐT, tránh kháng thuốc

– Phối hợp các thuốc có vị trí và cơ chế tác dụng khác nhau:

Hóa chất muốn có tác dụng tốt cần phối hợp 2 – 3 thuốc có tác dụng trên 2 – 3 vị trí khác nhau của quá trình phân chia tế bào. Chúng ta cần lựa chọn sự phối hợp này cho hợp lý và cần có chiến lược điều trị tấn công, củng cố và duy trì. Việc sử dụng đa hóa chất cần tuân thủ nguyên tắc:

• Mỗi thuốc trong phác đồ điều trị đã được chứng minh có tác dụng chống UT khi dùng đơn thuần.
• Không phối hợp các thuốc có cùng cơ chế tác dụng.
• Không phối hợp thuốc có cùng độc tính.
• Khi phối hợp cần sử dụng liều thấp hơn khi dùng đơn độc.

3. Điều trị hóa chất thường xảy ra nhiều tác dụng phụ, tất cả các thuốc chống UT cần được pha loãng.

• Độc tính với tổ chức phân chia nhanh của nhiều hóa chất đã được biết đó là: Tủy xương, và biểu mô đường tiêu hóa
• Tác dụng phụ bao gồm: buồn nôn, nôn, rụng tóc sớm (do sự tạm ngừng phát triển của nang lông), nhiễm trùng, chảy máu chóng mặt, đầy bụng, khó tiêu do giảm tiết các dịch tiêu hóa, gây độc tủy xương, độc với gan và thận (Cisplatin), suy tim (Doxorubicin), xơ hóa phổi (Bleomicin)…
• Các thuốc chống UT cần được pha loãng bằng nước muối sinh lý (NaCl 0,9%) hoặc dung dịch glucose 5% khi tiêm truyền vào tĩnh mạch. Khi tiêm, phải thận trọng và cần những phương tiện tối ưu để thuốc không thoát ra ngoài thành mạch gây hoại tử tổ chức.

4. Cần phối hợp các liệu pháp điều trị hỗ trợ

Bao gồm: chống nhiễm khuẩn; giải độc gan, thận; chống xuất huyết giảm tiểu cầu; chống giảm bạch cầu, nâng cao chế độ dinh dưỡng.

5. Phối hợp điều trị đa mô thức

Lựa chọn phương pháp điều trị nào phụ thuộc vào vị trí, độ (grade) của khối u, giai đoạn của bệnh cũng như thể trạng người bệnh.Trước đây điều trị hóa chất được sử dụng để điều trị bệnh ở giai đoạn muộn đã trải qua phẫu thuật và xạ trị trước đó. Ngày nay người ta phối hợp cả 3 phương pháp với nhau gọi là điều trị đa mô thức (đa phương pháp) để đạt được hiệu quả tốt nhất.

Nhằm tăng cường tác dụng điều trị của xạ trị, hay ngăn ngừa nguy cơ di căn xa bằng hoá trị trong lúc phải xạ trị vào khối ung thư nguyên phát.

Khi dùng đồng thời cả 2 phương pháp này hiệu quả điều trị tốt hơn, nhưng mức độ biến chứng cũng nặng hơn vì vậy phải lựa chọn hoá chất và liều lượng điều trị thích hợp để tránh các biến chứng nặng khiến phải ngừng điều trị.

Xạ trị và hoá trị xen kẽ:

• Hoá trị và xạ trị được sử dụng tuần tự nhưng cách nhau một khoảng thời gian ngắn trong một số trường hợp như: các ung thư ít nhạy cảm với tia xạ, nguy cơ di căn cao ngay trong lúc điều trị ung thư nguyên phát (Ung thư phổi loại không biệt hoá).
• Ưu điểm là ít biến chứng hơn xạ trị – hoá trị đồng thời.

Chiếu xạ với sự hỗ trợ của hoá trị

• Hoá trị trước, nhằm làm giảm thể tích khối ung thư để xạ trị có hiệu quả.
• Hoá trị sau xạ trị, mục đích để ngăn ngừa nguy cơ di căn xa của ung thư.

6. Liều và liệu trình điều trị

• Trên lâm sàng liều thuốc được lựa chọn là liều tối đa có thể gây độc tính nhưng phục hồi được ở đa số bệnh nhân. Ví dụ Adriamycin liều tích lũy trên 550 mg/m2 sẽ gây độc tính với tim không phục hồi.
• Liệu trình điều trị: các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng cho thấy việc sử dụng hóa chất liều thấp và liên tục không hiệu quả bằng dùng liều cao ngắt quãng với khoảng cách thời gian thích hợp cho các tổ chức lành phục hồi.
• Cơ sở của việc điều trị liều cao ngắt quãng là phá hủy một số lượng tế bào u càng nhiều càng tốt sau mỗi lần tiếp xúc với hóa chất, đánh đổi bằng độc tính thoáng qua phục hồi được.

Nguồn: Bệnh viện 103