Bệnh do nấm ở phổi - bệnh viện 103

1. Đại cương

Nấm là một loại ký sinh trùng thực vật, trong cơ thể người nấm là thực vật hoại sinh (nội sinh, ngoại sinh). Đa số nấm chỉ là kí sinh cơ hội, chúng gây bệnh khi cơ thể có những điều kiện thuận lợi như dung nhiều kháng sinh, dùng corticoid kéo dài làm rối loạn cân bằng giữa vi khuẩn với nấm hoại sinh và nấm phát triển. hoặc cơ thể bị suy giảm miễn dịch như HIV/AIDS, ghép tạng .

Một số loại nấm hay gây bệnh ở phổi như: Nám Aspergilus, nấm Histoplasma .

Có một số loại nấm ít gặp trước đây, nhưng từ khi có đại dịch HIV/AIDS lại trở thành tác nhân gây bệnh nấm phổi ở những người HIV/AIDS .

1.1. Dịch tễ bệnh

Các nghiên cứu tễ học cho thấy những trường hợp nấm phổi tiên phát như histoplasma coccidiomycose, blastomycose thường gặp và diễn biến nặng ở những nước Châu Phi và châu Mỹ. Thâm nhập của nấm vào các bộ phận dưới dạng thanh quản do Aspergillus hoặc Candidi ít được nghiên cứu và theo dõi ở nước Pháp. Những loại nấm khác ở phổi như cryptococcosis, sporidiose geotrichose mucomcosis hoặc allescheriose chỉ được xem như là các bệnh thông thường.

Nấm phát triển ở những tổn thương hốc có sẵn hoặc do hoại tử tạo hang hoặc là những tổn thương lan tỏa ở những bệnh nhân có suy giảm sự chống đỡ của cơ thể với bệnh tật, với giảm miễn dịch, hoặc do rối loạn chuyển hóa hay rối loạn dinh dưỡng, các bệnh về máu .

Nhiều nghiên cứu cho thấy những nấm cơ hội phát triển trên cơ sở tổn thương có sẵn và một số nguyên do khiến nấm thâm nhập vào phổi rồi phát triển gây nên bệnh nấm phổi. Cụ thể có một số yếu tố như sau:

– Suy giảm các phương tiện bảo vệ như là Aspergillus phát triển trong một hốc phổi có sẵn thường là có lao phổi trước đó (lao hang, giãn phế quản sau lao) 

– Sự suy giảm toàn thân về khả năng chống đỡ do các bệnh kéo dài (ung thư, bệnh về máu, bệnh toàn thể) điều trị corticoid kéo dài hay điều trị bằng thuốc giảm miễn dịch.

Nhiễm nấm nội tạng tiên phát xảy ra ở người khỏe mạnh, không có yếu tố thuận lợi rõ ràng. Đó là những loại nấm gây bệnh của lục địa Châu Mỹ .

Nguyên nhân nhiễm nấm là do hít phải những bào tử nấm từ đất, nó không lây.Những trường hợp bị nhiễm nấm thấy được qua nghiên cứu ở Pháp là những trường hợp thâm nhập từ bên ngoài. Ngoài ra, nó tạo nên những tổn thương xâm nhập do nấm sâu như ở Châu Phi. Thực tế ở Hoa Kỳ hay gặp nhất là loại nấm Aspergillus u nấm (Asperrgillom) phát triển trong hang lao cũ .

1.2. Đặc điểm nấm phổi

Nấm phổi có tới 200.000 chủng nấm, nhưng chỉ một số ít gây bệnh cho người, nấm có thể gây bệnh ở nhiều cơ quan, mỗi cơ quan có một chủng nấm đặc trưng. Ví dụ như nấm candida thường gây bệnh ở da và hốc tự nhiên, nấm aspergillus gây bệnh ở cơ quan hô hấp, nấm cryptococcose thường gây bệnh trên cơ sở có suy giảm miễn dịch mắc phải v.v. Những vi nấm có hại cho sức khỏe con người có thể biểu hiện dưới nhiều hình thái khác nhau và được tập hợp trong một nhóm gọi là nhóm nấm phổi .

Hình thái của nấm: là những vi sinh vật có nhân, thường có dạng sợi, thành của tế bào có cấu tạo thành phần là glucid, phủ bởi vỏ kitin, hoặc bằng xenlulo. Nấm nhân lên bằng bào tử hoặc sinh sản vô tính. Nấm không có rễ nên chúng bắt buộc phải sống hoại sinh hay ký sinh .

Cấu tạo của các sợi nấm

Thân của nấm là thân giả, những sợi nấm có những nhánh chia ra, nó có thể luồn hoặc phủ trên bề mặt của các khối chất dinh dưỡng hoặc thâm nhập vào sâu trong tổ chức của cơ quan ở vật chủ ký sinh. Đường kính của sợi nấm thường từ 3-5m, có khi đến 10m, thậm chí đến 1mm. Chiều dài sợi nấm có thể tới vài chục cm. Một tập hợp nhiều sợi nấm có hình dạng nhất định gọi là khuẩn lạc nấm .

Tế bào nấm không có chất diệp lục vì vậy nấm phải sống ký sinh. Nhân tế bào có hình cầu hay bầu dục với màng đôi phospholipid và protein, dày 0,02m, bên trong màng nhân chứa ARN và AND .

Đa số các loài nấm sinh trưởng không cần ánh sáng. Nấm có thể sống và phát triển ở nhiệt độ từ 2-50C và nhiệt độ tối đa mà chúng có thể chịu đựng được là 350C đến 400C. Một số loài nấm có thể phát triển tốt ở môi trường  acide .

Loài nấm Aspergillus flavus lại ưa sống trong điều kiện khô. Nhiệt độ tối ưu để phát triển là 370C, nhưng nấm phát triển nhanh ở khoảng giữa nhiệt độ là 25-420C .

1.3. Sinh lý bệnh học của nấm phổi

– Nấm Aspergillus thường ít gây bệnh, tuy nhiên thực nghiệm người ta thấy rằng các tác nhân vật lý, bệnh bạch cầu cấp, kháng sinh, thuốc gây độc tế bào, dùng corticoid dễ dàng làm phát triển nấm phổi ở động vật .

– Các thuốc gây độc tế bào và corticoid ngăn cản quá trình hủy hoại nấm đó được thực bào, ngăn cản quá trình phóng thích các men tiêu các bào tử nấm, ngăn cản quá trình tiêu diệt vi khuẩn, diệt nấm của các tế bào hạt, của bạch cầu đơn nhân của các tác nhân gây độc tế bào… tạo thuận lợi cho nấm phổi phát triển .

– Các thuốc trên cũng làm giảm bạch cầu lymphocyt. Cortison tác động trực tiếp lên nấm aspergillus do làm tăng chuyển hóa của các sợi nấm, kích thích phát triển, tăng trưởng của các sợi nấm .

– Khi cơ thể bị nhiễm nấm, cơ thể sinh ra các kháng thể và tế bào có năng lực miễn dịch chống nấm như  IgE đặc hiệu kháng nấm. Các tế bào Mastocyte nhạy cảm với nấm. IgA đặc hiệu chống nấm. Các tế bào và các chất trung gian hóa học giải phóng ra từ phản ứng miễn dịch. Histamin, leucotrien B4, C4, D4 giải phúng từ các tế bào Mastocyte. Bạch cầu ưa acid và các tế bào có hóa hướng động. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể IgG đặc hiệu. Phức hợp kháng nguyên-IgA đặc hiệu. Bạch cầu đa nhân trung tính .

Có hai typ tế bào can thiệp vào hai giai đoạn tiến triển của nấm:

• Đại thực bào phế nang giúp việc tiêu hủy nấm (các bào tử) và ngăn cản sự sinh sôi nay phát triển của nấm ở trong cơ thể. Các tế bào bạch cầu đa nhân các lymphocyt hoạt động và yếu tố dịch thể. Các tế bào bạch cầu đa nhân và bạch cầu đơn nhân bảo đảm cho cơ thể chống lại đối với sự phát triển của nấm Aspergillus, nhất là các bào tử nấm .
• Khi có rối loạn về hệ thống bảo vệ của cơ thể, nhất là suy giảm chức năng thực bào của các đại thực bào, bạch cầu đa nhân. Nấm dễ xâm nhập và gây bệnh .
• Cơ chế của bảo vệ đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào .
• Lymphocyt T và B tham gia vào  cơ chế bảo vệ đặc hiệu chống lại nấm phổi bằng phản ứng kháng nguyên kháng thể .
• Hệ thống miễn dịch tự nhiên có trước tất cả những tiếp xúc với tác nhân gây bệnh. Nó được thể hiện ở sự bao phủ của da niêm mạc và hệ thống bảo vệ của tế bào và dịch thể không đặc hiệu ở bên trong tổ chức: lysozym ức chế các men, interferon, properdin, bổ thể và kháng thể tự nhiên. Mặt khác, bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào được gọi đến nhờ các chất trung gian khác nhau và gây ra phản ứng viêm tại chỗ .

Khi nấm xâm nhập vào trong đường hô hấp, gây nên phản ứng dây truyền, phản ứng này huy động các tế bào có năng lực miễn dịch, dung giải, tiêu hủy, thực bào đối với các bào tử, các sợi nấm bởi các đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các lymphocyt. Khi hệ thống này bị tổn thương, sự chống đỡ của cơ thể suy yếu, dễ mắc nấm .

2. Một số bệnh nấm phổi thương gặp trên lâm sàng

2.1. Bệnh nấm phổi do Aspergillus

Nấm Aspergilus là loại nấm hoại sinh ở miệng hoặc ở đường hô hấp trên. Bình thường ta có thể tìm thấy nấm Aspergillus trong đờm. Có nhiều loại nấm  Aspergillus,  như A. fumigates,  A. flasus, A. Niger, A. nidulans;  tuy nhiên người ta thấy chỉ thấy một vài loài gây bệnh cho người mà chủ yếu là A. fumigates, hiếm khi thấy các loài khác .

Bào tử nấm Aspergilus có rất nhiều ở môi trường, thường ít gây bệnh khi hít vào phổi; nhưng nó lại hay phát triển tạo thành bệnh nấm phổi khi trong phổi có hang di sót hoặc ở cơ thể bị suy giảm miễn dịch .

Cơ chế gây bệnh của nấm Aspergillus: Nấm Aspergillus sản xuất ra các độc tố và các protease, Đại thực bào phế nang có thể ngăn chặn sự nảy mầm của ào tử nấm và diệt chúng. Khi cơ thể suy giảm miễn dịch thỡ bào tử nấm Aspergilus sản sinh ra các chất ức chế thực bào. Bệnh phát triển theo 3 cơ chế:

•  Nhiễm thực vật hoại sinh .
•  Phản ứng tăng cảm trong bệnh Aspergillus phổi phế quản dị ứng .
•  Phế nang viêm dị ứng ngoại lai .

Lâm sàng, cận lâm sàng:

Có nhiều thể bệnh nấm Aspergillus như thể phế quản, thể u nấm Aspergillus trong hang di sót ở phổi, thể bệnh Aspergillus phổi phế quản dị ứng, thể bệnh Aspergiluss phổi xâm nhập. ở người suy giảm miễn dịch trong bệnh AIDS khi bị nhiễm nấm máu, lan ra phổi được coi là nhiễm khuẩn cơ hội .

Chẩn đoán bệnh nấm phổi Aspergillus:

Xét nghiệm nấm trong đờm và dịch phế quản: Tìm thấy sợi nấm Aspergillus trong dịch hút phế quản hoặc nước rửa phế nang là tương đối có giá trị chẩn đoán. Chải phế quản có bảo vệ, có độ đặc hiệu rất cao. Nuôi cấy bệnh phẩm, lấy bằng hút dịch phế quản, chải phế quản và rửa phế nang, kết quả dương tính được từ 50%-82%.

Chẩn đoán bằng sinh thiết (chọc hút phổi qua thành ngực, sinh thiết xuyên thành phế quản) kết quả dương tính chỉ đạt được từ 53%-59%, sinh thiết phổi qua phẫu thuật đạt tới 94% .

Chẩn đoán huyết thanh: xác định kết tủa đặc hiệu trong huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch khuếch tán hoặc điện di miễn dịch. Tuy nhiên những phản ứng này thường (-) ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng khi bị Aspergillus phổi thể xâm nhập .

Cấy máu để tìm nấm: ở môi trường Sabouraud ưa khí hoặc bằng hệ thống Bactec .

Chẩn đoán bệnh Aspergillus xâm nhập gồm có:

•  Phát hiện nấm bằng soi trực tiếp, nuôi cấy, xét nghiệm mô bệnh .
•  Tìm kháng thể trong huyết thanh .
•  Tìm kháng nguyên: phát hiện polysaccharid thành (galactomanan) bằng test ngưng kết hạt Latex được mẫn cảm bằng kháng thể đơn clon .
•  Tìm các chất chuyển hóa của nấm .

Kỹ thuật sinh học phân tử, phản ứng chuỗi polyme hóa .

Các tiêu chuẩn lâm sàng và điều trị thử (Dupont B, Chabase D, Germaud P và CS 1996) .

2.1.1. Thể phế quản

Thường viêm ở phế quản lớn, niêm mạc phế quản bị trầy sước rồi phát triển một lớp nấm Aspergillus .

Bệnh Aspergillus phế quản phổi dị ứng (bệnh Hinson) .

Bệnh nhân thường sốt tái diễn, ho khạc đờm đặc, có các sợi nấm, có cơn khó thở rít khò khè như hen phế quản. ở cơ địa đó có hen phế quản .

Xquang phổi có hình ảnh thâm nhiễm thay đổi vị trí và hình ảnh xẹp phổi do có nút đờm tắc ở phế quản. tổn thương xóa chậm khi điều trị. Chụp CT thấy có các ổ giãn phế quản ở các phân thuỳ phổi. Tổn thương giãn phế quản chủ yếu ở các phế quản lớn, ít thấy ở các phế quản nhỏ .

Soi phế quản thấy hình ảnh viêm xuất tiết và các nút nhầy bên trong lòng phế quản làm tắc nghẽn phế quản .

Xét nghiệm máu: có bạch cầu E tăng cao, IgE đặc hiệu và toàn phần tăng cao

Điều trị nấm aspergillus: Dùng Amphoricin B,

Liều dùng: Người lớn từ 3-5mg/kg/ngày, dùng đường tĩnh mạch của liposomal Amphotericin B, tiêm chậm 120 phút, tăng dung nạp thuốc tốt. Trẻ em liều dùng như người lớn.

Tương tác thuốc: các tác nhân chống tân sinh có thể làm tăng độc tính trên thận tiềm tàng, co thắt phế quản và hạ huyết áp; corticosteroids, digitalis và thiazide, có thể gây hạ kali máu. Nguy cơ độc cho thận tăng khi kết hợp cyclosporine, aminoglycosides, tacrolimus, cisplatin, acetazolamide; trờn invitro vì mô hình thực nghiệm đồng vật thấy phát triển kháng nấm của amphotericin B đồng thời khi cho kèm imidazoles. Dùng Amphotericin B, phối hợp với zidovudine làm tăng nguy cơ gây độc cho thận và hệ tạo máu, mặc dù chưa rõ cơ thể.

Chống chỉ định: dị ứng hoặc bị quá mẫn với loại thuốc này. Thận trọng với phụ nữ có thai và cho con bú . Cần theo dõi chức năng gan, thận, điện giải đồ (Mg, Kali), Công thức máu và hàm lượng Hb . phản ứng cấp như có thắt phế quản, hạ huyết áp, loạn nhịp và sốc.

2.1.2. Thể xâm nhập

Là nhiễm nấm ở phổi sau đó lan qua thành phế quản vào phế nang ngoại vi, tổn thương hoại tử và lan rộng do Aspergillus xâm nhập nhu mô phổi và mạch máu. Bệnh thường gặp ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp, điều trị hóa chất kéo dài.

Lâm sàng: Bệnh nhân thường sốt cao, ho khó thở, ho máu gặp khoảng 50%.

Xquang phổi: Nhiều bóng mờ nốt tròn, bờ không rõ ràng, đường kính bóng mờ từ 1-6cm, có khuynh hướng phá huỷ hình thành các hang phổi. đôi khi Xquang phổi là hình ảnh thâm nhiễm lan toả hoặc hình ảnh hạt kê, hoặc thể viêm phổi, thể giả u. Trên phim CT hay thấy hình ảnh tổn thương mạch máu nhồi máu biểu hiện bàng các bóng mờ dạng nốt, gặp ở 50% bệnh nhân Aspergillus thể xâm nhập.

2.1.3. Thể u nấm Aspergillus trong hang phổi

Đây là u nấm phát triển trên biểu mô lát mới của một hang trong nhu mô phổi như hang lao, hang áp xe. Giữa Aspergillus và các vi khuẩn không đồng thời sinh sản và phát triển được, vị nấm tiết ra kháng sinh. Nhưng khi nấm Aspergillus chết, thể bội nhiễm có thể xuất hiện.

Lâm sàng: ho ra máu là triệu chứng thường gặp, ở bệnh nhân có tổn thương xơ ở phổi mà có ho ra máu tái diễn nhiều lần thì cần nghĩ tới u nấm Aspergillus.

Xquang phổi: trên phim  là hình ảnh cái chuông nhạc (lục lạc). Mới đầu phát triển một lớp nấm mỏng bám vào thành hang, dần dần lớp nấm tách khỏi thành hang và dính lại với nhau ở đáy hang phổi và phát triển thành u nấm. Nếu chụp Xquang cho thay đổi tư thế sẽ thấy khối u nấm bên trong hang di chuyển theo. U nấm có thể nhiều và ở cả hai bên phổi, và một hang có thể có nhiều u nấm. Khi u nấm lấp đầy hang thì dễ nhầm với u phổi.

2.2. Bệnh nấm phổi Candida  albicans

Candida albicans là một trong các loài nấm candida hay gây bệnh cho người khi cơ thể suy giảm miễn dịch do các nguyên nhân  hoặc khi dung kháng sinh kéo dài. Bình thuờng có khoảng 15% đến 30% người lành mang Candida trong miệng họng và 15% ở trong phế quản.

2.2.1. Nấm ở phế quản

Thường  gặp ở trẻ nhỏ do nấm ở họng,  miệng bị hít xuống phế quản.

Biểu hiện lâm sàng là bệnh nhân có đau ngực, khạc đờm lẫn máu, đôi khi khó thở rít như hen phế quản do dị ứng với nấm.

– Soi phế quản nhìn thấy  mảng trắng rải rác, màng giả, niêm mạc phế quản bị viêm đỏ.

– Điều trị: khí dung mycostatin hoặc amphotericin B kết hợp với điều trị tại chỗ nếu có tổn thương nấm Candida ở miệng họng.

2.2.2. Nấm khu trú ở phổi

Có thể cục bộ hoặc lan tỏa, bệnh diễn biến cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính: Lâm sàng của thể cấp tính giống viêm phổi, sốt cao 39oC, ho từng cơn, đờm có các hạt xám, vàng, dính lại với nhau thành cục. bệnh nhân thường ho ra máu và có thể suy hô hấp.

– Hình ảnh Xquang phổi: Hình ảnh thâm nhiễm giống viêm phổi. Có thể một bên phổi (thể cục bộ) hoặc ở cả hai bên phổi giống hình ảnh phế quản-phế viêm.

2.2.3. Chẩn đoán

– Xét nghiệm đờm  C. Albicans ( + ).

– Chẩn đoán xác định dựa vào xét nghiệm mô bệnh. Bởi vậy sinh thiết phế quản, sinh thiết xuyên thành phế quản là phương pháp có giá trị chẩn đoán.

– Chẩn đoán huyết thanh: Dùng kỹ thuật điện di miễn dịch sẽ phát hiện thấy các vết kết tủa trong huyết thanh, kỹ thuật khuếch tán miễn dịch và điện di miễn dịch là những phương pháp có giá trị chẩn đoán.

-Trong thể lan tràn (bệnh nấm Candida toàn thể) thì có khả năng nhiễm nấm vào máu và có thể cấy máu ở môi trường Sabouraud, tuy nhiên trường hợp này rất ít khi gặp.

2.2.4. Điều trị

– Tổn thương C.albicans ở phế quản: khí dung amphotericin B; dùng Imidazol tốt hơn amphotericin B

– Nizoral (ketoconazol) viên 200mg, mỗi ngày uống 2 viên x 20 ngày.

– Fluconazol (Triflucan): uống một tuần lễ cũng có tác dụng tốt.

Đối với nấm candida, các thuốc điều trị gồm Amphoterricin B deoxycholat (AmB-D, fungizon).

Đó là các thuốc kháng nấm cần tham khảo. Liều lượng dùng được khuyên theo sách vở là từ 0,5-1mg/kg/ngày.

Những khuyến cáo gần đây nhất khuyên nên dùng liều nhỏ 0,6mg/kg/ngày cả đến liều nhỏ có thể cũng có hiệu quả. Sự phối hợp Flucytosin được khuyên dùng trong những thể nặng nhưng có thể gây độc cho cơ quan tạo máu

Flucornazon

Những nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ đáp ứng giống nhau như Amphotericine B-D trong nấm candida xâm nhập cấp tính ở bệnh nhân có giảm bạch cầu chiếm 66%.

Caspofungin (cancidas)

Có hai nghiên cứu gần đây nhất đánh giá với caspofungin với liều 35-50-75mg/ngày trái với amphoterricin B-D 0,5mg/kg/ngày trong điều trị candida hầu họng và nấm thực quản. Tỷ lệ đáp ứng với caspofungin đó xác định là 74-90%(50mg), 82-89% với liều 70mg và 65% với liều 35 mg so sánh với 57-63% đối với amphotericin B-D.

Voriconazol

Một nghiên cứu so sánh giữa voriconazol và fluconazol trong trường hợp nhiễm nấm thực quản, tỷ lệ thành công 98,3-95,1% gần tương tự nhau. Người ta đó sử dụng điều trị này với những trường hợp nhiễm cadida xâm nhập.

Thời gian điều trị: điều trị nấm candida huyết ít nhất 15 ngày sau khi cấy máu dương tính và âm tính các triệu chứng nhiễm trùng.

Nguồn: Bệnh viện 103