Các phương pháp gây mê và giảm đau có thể ảnh hưởng đến sự tái phát và di căn ung thư không? - Phần 2

Phẫu thuật cắt bỏ thường là thành phần thiết yếu của quản lý ung thư và nó cung cấp cơ hội tốt nhất để tiên lượng tốt ở những bệnh nhân có khối u rắn. Tuy nhiên, phẫu thuật cắt bỏ khối u có thể vô tình tạo điều kiện cho quá trình di căn. Ngay cả khi cắt bỏ thành công với rìa vết cắt âm tính về mặt mô học, “bệnh còn lại tối thiểu” vẫn còn, do hậu quả của sự phát tán vô tình của khối u ‘thuyên tắc” trong khi phẫu thuật, hoặc “vi di căn” trước đó.

Sự hiện diện liên tục của các tế bào tân sinh trong tuần hoàn 24 giờ sau mổ có liên quan độc lập với tăng nguy cơ tái phát ung thư. Số phận của căn bệnh còn lại tối thiểu này phụ thuộc rất nhiều vào khả năng miễn dịch chu phẫu của vật chủ. Tuy nhiên, phẫu thuật lớn có liên quan đến đáp ứng nội tiết thần kinh và cytokine với stress, gây ra sự ức chế thoáng qua miễn dịch qua trung gian tế bào trong giai đoạn dễ bị tổn thương này, khi có thể quyết định liệu di căn sẽ được thiết lập hay diệt trừ.

Một số nghiên cứu trên động vật đã chứng minh phẫu thuật làm tăng phát triển và di căn khối u. Ví dụ, người ta đã chứng minh phẫu thuật bụng ở chuột làm tăng số lượng di căn gan từ 15 lên 34. Các cơ chế gợi ý theo đó phẫu thuật thúc đẩy di căn bao gồm các yếu tố sau:

(1) Vô tình phát tán các tế bào khối u trong quá trình thao tác phẫu thuật

Máu ngoại vi và dịch màng bụng đã được phân tích từ bệnh nhân được phẫu thuật ung thư đại trực tràng. Người bệnh phát hiện có tế bào u trong máu/dịch phúc mạc sau mổ có thời gian sống sót ngắn hơn đáng kể (43,9 tháng) so với bệnh nhân không có tế bào u (80,5 tháng). Một số bệnh nhân không phát hiện các tế bào u trước mổ đã tìm thấy có tế bào u sau mổ, cho thấy phẫu thuật đã tách rời các tế bào tân sinh từ u nguyên phát.

(2) Ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào

Phẫu thuật và phản ứng stress đã được chứng minh là ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào, đặc biệt là hoạt động của tế bào NK trong các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng. Mức độ ức chế miễn dịch phụ thuộc vào mức độ chấn thương do phẫu thuật và do đó, vào cường độ của phản ứng stress. Chấn thương do phẫu thuật kích thích trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (HPA) và hệ thần kinh giao cảm. Kết quả đáp ứng stress được đặc trưng bởi sự phóng thích catecholamine và prostaglandin. Phẫu thuật mở bụng liên quan đến việc tăng đáng kể việc lưu giữ khối u phổi (LTR) ở chuột; tuy nhiên phối hợp giữa chất đối kháng β và ức chế COX làm giảm LTR và phục hồi chức năng tế bào NK. Điều thú vị là khi phác đồ này được kết hợp với kích thích miễn dịch, tác dụng hiệp đồng đã được quan sát.

(3) Tân sinh mạch máu

Nhiều chất kích thích của tân sinh mạch máu được tăng lên sau mổ, bao gồm VEGF và chuyển đổi yếu tố tăng trưởng (TGF) β. Nồng độ VEGF tăng sau mổ (1385 pg/ml) so với trước mổ (806 pg/ml) đã được chứng minh ở bệnh nhân đoạn nhũ do ung thư. Matrix metallicoproteinase (MMPs) là các enzyme phân giải protein tạo thuận lợi cho quá trình di căn bằng cách xuyên thấu vào matrix ngoại bào và màng tế bào đáy của tế bào vật chủ. Deegan và cộng sự trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, đã chứng minh rằng gây tê vùng kết hợp với propofol làm giảm tác dụng của phẫu thuật đối với MMPs so với gây mê toàn thân cân bằng (GA) với giảm đau opioid. Sự tân tạo mạch máu được điều hòa bởi sự cân bằng tinh tế của sự đối lập giữa yếu tố tiền tân sinh mạch (VEGFs, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, và TGF-β) và các yếu tố chống tân sinh mạch máu (ví dụ angiostatin). Phẫu thuật làm tăng tân sinh mạch máu bằng cách thúc đẩy:

• Tăng nồng độ VEGF huyết tương ở chuột, stress của phẫu thuật (phẫu thuật mở bụng hoặc đoạn nhũ ) hoặc stress mãn tính làm tăng đáng kể khối lượng khối u liên quan đến tăng VEGF sau mổ.
• Giảm nồng độ endostatin và angiostatin trong huyết tương - endostatin là một chất trung gian chống tân sinh mạch máu nội sinh , được hình thành do sự phân đoạn collagen và giảm đáng kể di căn ung thư phổi ở chuột.

Bằng chứng thực nghiệm khi truyền ung thư vú ở chuột cho thấy ketamine, thiopental và thuốc gây mê bốc hơi cũ hơn làm tăng di căn của u, trong mối quan hệ nghịch đảo với hoạt động của tế bào NK. Sevoflurane liên kết kháng nguyên tế bào lympho, can thiệp vào hoạt động của chúng. Isoflurane và Sevoflurane đã được chứng minh là gây chết tế bào lympho T ở người in vitro tùy thuộc liều dùng. Trong khi kích hoạt cơ chế inositol trisphosphate (IP3) đã phát hiện isoflurane gây chết tế bào lympo B của gà in vitro.

Một đánh giá gần đây cho thấy thuốc mê bốc hơi làm tăng yếu tố gây thiếu oxy (HIF-1α) trong các tế bào tân sinh, làm tăng tạo mạch máu và liên quan đến tiên lượng kém của bệnh nhân. Một nghiên cứu thực nghiệm tế bào ung đại tràng ở người cho thấy phơi nhiễm isoflurane (30 phút ở mức 1,2%) không liên quan đến việc gây chết các tế bào này in vitro. Hơn nữa, một số thuốc mê bốc hơi làm thay đổi biểu hiện gen trong hai dòng tế bào ung thư riêng biệt , ung thư biểu mô tuyến vú và u nguyên bào thần kinh in vitro. Mặt khác, một nghiên cứu in vitro khác đã chứng minh rằng bạch cầu trung tính ở người trước trị liệu với Sevoflurane và desflurane đã ức chế phóng thích MMP-9 khoảng 40% (đối với cả hai thuốc). Kết quả là sự di chuyển của các tế bào ung thư đại tràng bị ức chế.

3. Nitrous oxide

Nitrous oxide đã được liên kết với một số hiệu ứng điều chế miễn dịch trong các nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng. Một nghiên cứu có theo dõi về thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát trước đây được thiết kế ban đầu để đánh giá nhiễm trùng vết mổ, trong đó bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ ung thư đại tràng được chọn ngẫu nhiên để nhận cả 65% Nitrous oxide (N2O) và oxy hoặc 65% nitơ và oxy kết hợp với isoflurane và remifentanil. Bệnh nhân dùng N2O cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tái phát ung thư so với những người dùng nitơ và oxy (P=0,72).

4. Propofol

Propofol làm giảm đáng kể việc sản xuất prostaglandin E2 bởi các tế bào đơn nhân người in vitro. Tuy nhiên, không rõ liệu hiệu ứng này có liên quan đến tác dụng chống ung thư được nghĩ đến của propofol hay không. Trong ung thư vú ở chuột , propofol không liên quan đến sự gia tăng LTR, và cũng không ức chế tính gây độc tế bào NK.

5. Ketamine

Ketamine có tác dụng điều hòa miễn dịch trên đại thực bào, tế bào lympho và tế bào mast trong các nghiên cứu thực nghiệm. Nó ức chế sự trưởng thành qua trung gian tế bào của tế bào T ở chuột, tuy nhiên, nồng độ ketamine được sử dụng cao gấp hai đến ba lần so với sử dụng trong lâm sàng. Trong một nghiên cứu khác, ketamine (10 mg/kg) có tác dụng ức chế gây độc tế bào NK in vitro ở chuột. Ketamine liều thấp (0,15 mg/kg) tiêm tĩnh mạch 5 phút trước khi gây mê toàn thân ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch ở bệnh nhân phẫu thuật bụng chương trình đã được kiểm tra trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. Người ta nhận thấy ketamine làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm, IL-6, và TNF-α và ức chế độc tế bào NK sau mổ.

Lược dịch theo A ́. Heaney1 and D. J. Buggy, “Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis?”, British Journal of Anaesthesia 109 (S1): i17–i28 (2012) doi:10.1093/bja/aes421