Bão cytokine trong COVID-19

Cụm từ “bão cytokines” hay “cytokine storm” là một thuật ngữ khoa học được sử dụng lần đầu tiên trong một bài báo khoa học vào năm 1993 miêu tả quá trình phản ứng dữ dội của hệ miễn dịch trong một nghiên cứu về bệnh ghép chống chủ “Graft-versus-host disease”.

Tuy nhiên, đến khoảng đầu thế kỉ 21, cụm từ này được sử dụng thường xuyên trong các nghiên cứu liên quan đến bệnh truyền nhiễm, đặc biệt là các bệnh truyền nhiễm liên quan đến virus như cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, group A streptococus, infuenza virus, variola virus, và virus gây viêm phổi (SARS-CoV). Sau dịch cúm gia cầm H5N1 vào năm 2005, cụm từ này được giới khoa học sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu chuyên sâu.

Trên lý thuyết, cơn bão cytokine được định nghĩa là hiện tượng tăng đột ngột không kiểm soát một lượng lớn các cytokines được tiết ra từ các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch do bị kích thích bởi nhiều tác nhân khác nhau, đặc biệt là trong nhiễm trùng và phản ứng của cơ thể chống lại sự tấn công của virus. Để hiểu rõ hơn về cơ chế của cơn bão cytokine, trước hết chúng ta phải hiểu rõ về định nghĩa của cytokines.

Cytokines là một quần thể đa dạng các hoạt chất protein được tiết ra từ các tế bào với mục đích dẫn truyền các tín hiệu nội bào và tham gia trực tiếp vào quá trình giao tiếp giữa các tế bào trong cơ thể (cell-cell communication). Chức năng hoạt động của cytokines dựa trên 03 cơ chế chính: Autocrine (cơ chế tự kích hoạt của tế bào – cytokines được tiết ra từ tế bào mẹ và kích hoạt chính tế bào đó), paracrine (cơ chế kích hoạt các tế bào xung quanh – cytokines được tiết ra từ một tế bào và tác động lên các tế bào xung quanh nó), và endocrine (cơ chế kích hoạt nội tiết – cytokines được tiết ra từ một hoặc nhiều tế bào và tác động lên các tế bào đích nằm ở các vị trí khác nhau trên cơ thể).

Các chức năng quan trọng của cytokines là khả năng tham gia vào quá trình kiểm soát tăng sinh và biệt hoá của tế bào trong cơ thể và khả năng kích hoạt các phản ứng miễn dịch. Các chức năng của cytokines được phân loại với từng mục đích hoạt động như trong bảng 1.

Cơn bão cytokines trong phản ứng miễn dịch thường bắt đầu từ các phản ứng viêm tại vị trí bị tổn thương sau đó nhanh chóng lan tỏa ra toàn bộ cơ thể thông qua hệ tuần hoàn. Phản ứng miễn dịch cấp tính (Acute inflammation) cấu thành bởi năm bước: Rubor (đỏ), tumor (sưng), calor (gây tăng nhiệt độ tại vị trí viêm), dolor (đau), và “functio laesa” (mất chức năng hoạt động).

Trong viêm phổi cấp (acute lung injury), cơn bão cytokines bắt đầu đổ bộ vào vị trí viêm ở các phế nang, kích hoạt quá trình miễn dịch, thu hút hầu như các tế bào trong hệ thống miễn dịch tại vị trí viêm tiết ra các cytokines để chiến đấu lại các yếu tố gây viêm như virus. Do phổi là cơ quan trao đổi khí của toàn bộ cơ thể, do vậy với hệ thống mạch máu và mao mạch chằng chịt và mạng lưới bạch huyết phức tạp, việc phát tán các hoạt chất cytokines vào máu rất dễ dàng và nhanh chóng. Điều này dẫn đến việc pha loãng các cytokine tại các phế nang do máu mang đi đến các vị trí khác của cơ thể, kích hoạt nhiều hơn các tế bào bạch cầu tiết ra nhiều hơn cytokine và cuối cùng gây ra phản ứng miễn dịch hệ thống nếu tác nhân gây viêm không thể kiểm soát.

Vì thế, đối với các trường hợp viêm phổi cấp do virus gây ra, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ADRS) là kết quả của quá trình viêm nhiễm mất kiểm soát tại phổi do sự tấn công của virus (như SARS-CoV hoặc influenza) dẫn đến kích hoạt bão cytokines. Việc xuất hiện cơn bão cytokines trong những bệnh nhân nhiễm Covid-19 là một trong những ví dụ điển hình của việc viêm phổi cấp kích ứng cơn bão cytokines làm phát tán các hoạt chất này ra hệ tuần hoàn và làm tình trạng bệnh nhân nguy kịch hơn.

Khi các tế bào phế nang bị tấn công bởi virus Covid-19 sẽ kích hoạt các đại thực bào khu trú tại phổi. Các đại thực bào này tiết ra các IL-6, IL-10, và TNFα làm tăng nồng độ các hoạt chất này tại phế nang dẫn đến thu hút các tế bào T CD4+ và CD8+ từ các mạch máu đi vào phế nang từ đó bắt đầu kích hoạt quá trình thực bào tế bào máu (hemophagocytic lymphophistiocytosis).

Hầu hết các trường hợp nặng khi bị tấn công bởi Covid-19, các cytokines có chiều hướng tăng bao gồm IL-2, IL-7, granulocyte-colony stimulating factor, INF-γ inducible protein 10, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage inflammatory protein 1-α, và tumor necrosis factor-α. Thêm vào đó, khi các đại thực bào và tế bào T bị kích hoạt sẽ làm tăng lượng tiết ra các cytokines khác như IL-06, IL-2R, IL-10 và TNFα. Vòng lặp này lặp đi lặp lại vì lượng virus tấn công vào các phế nang không thuyên giảm dẫn đến việc làm kích hoạt cơn bão cytokines tại phế nang đồng thời làm giảm số lượng các tế bào T CD4+ và CD8+. Thực tế cho thấy 2 loại tế bào này trong cơ thể BN nhiễm Covid-19 nặng có chiều hướng giảm mạnh.

Về mặt cơ chế, dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng và các nghiên cứu khoa học cơ bản, một số cơ chế được đưa ra khi các tế bào phế nang bị tấn công bởi các tác nhân gây bệnh như vi khuẩn và virus.

3.1 Cơ chế kháng viêm

Cơ chế kháng viêm hay được biết đến với cái tên “cơ chế điều hoà miễn dịch” là một trong những cơ chế tạo ra nét đặc trưng riêng biệt của tế bào gốc trung mô khi ứng dụng trong lâm sàng. Trong nghiên cứu trên mô hình viêm phổi ở chuột, hoạt chất IL-01ra được tiết ra từ MSCs có khả năng ức chế quá trình hoạt hoá tế bào T hỗ trợ (helper T cells) và đồng thời bất hoạt quá trình sản xuất ra TNFα của các đại thực bào bên trong phổi. Ngoài ra, MSCs còn tiết ra hoạt chất TSG-6 tham gia vào quá trình giảm các cytokines được tiết ra bởi đại thực bào trong mô hình viêm phổi. MSCs đồng thời cũng tiết ra IGF-1 tham gia vào quá trình điều hoà miễn dịch bằng việc điều hoà quá trình tăng sinh của đại thực bào.

3.2 Điều hoà quá trình thẩm thấu của các tế bào nội mô phế nang

Thương tổn nội mạc phế nang là một trong những đặc điểm của viêm phổi cấp (ADRS) dẫn đến hiện tượng tràn dịch phổi và giải phóng các cytokines vào trong mạch máu. Việc truyền tế bào gốc vào các mô hình viêm phổi ở động vật cho thấy khả năng bảo vệ các tế bào nội mô phế nang trong quá trình chết theo quy trình (apoptosis) hoặc chết do hoại tử (necrosis) bảo vệ tính toàn vẹn của phế nang.

3.3 Điều hoà quá trình thẩm thấu của các tế bào ngoại mô phế nang (epithelial cells)

Niêm mạc biểu mô phế nang được cấu tạo bởi 2 loại tế bào biểu mô loại 1 và loại 2. Quá trình tổn thương niêm mạc biểu mô là một trong những nguyên nhân gây ra ADRS làm ảnh hưởng trực tiếp đến tính toàn vẹn của phế nang và phá vỡ rào chắn phế nang và mạch máu.

Tế bào MSCs khi được nuôi chung với các tế bào phế nang bị tổn thương có tác dụng làm đảo ngược quá trình thẩm thấu các hoạt chất miễn dịch như IL-01, TNFα và interferon-gamma, giúp cho các tế bào phế nang không bị tấn công bởi các tế bào miễn dịch. Ngoài ra MSCs còn tiết ra Angiopoietin-1 (AnG-1) hoạt chất tham gia vào quá trình ổn định tế bào nội mô và giúp cho các tế bào biểu mô phế nang không bị phá vỡ cấu trúc.

Quá trình đào thải các dịch bên trong phế nang là một trong những bước quan trọng để phục hồi các phế nang sau khi bị thương tổn. Các dịch này thường được đào thải thông qua hệ thống mao mạch phức tạp tại phế nang. Nhiều nghiên cứu cho thấy MSCs tiết ra FGF-7 kích hoạt quá trình đào thải dịch bên trong phế nang.

4.1 Kháng viêm nhiễm

Ngoài quá trình điều hoà miễn dịch, MSCs được biết đến với khả năng kháng viêm từ nhiễm khuẩn ngoại bào. Khả năng kháng viêm từ MSCs một phần được thực hiện bởi việc kích hoạt các tế bào miễn dịch tại phế nang như tế bào monocytes, neutrophils và đại thực bào) tấn công và loại trừ các yếu tố gây viêm. Ngoài ra, khả năng tiết ra hoạt chất antimicrobial peptide lipocalin-2 cũng cho thấy khả năng ngăn ngừa sự tấn công của vi khuẩn.

4.2 Chống tế bào tự chết

Quá trình tự chết của tế bào miễn dịch và tế bào phế nang thường xảy ra rất nhiều trong điều kiện ARDS. Việc tương tác giữa các tế bào MSCs và tế bào này cũng như thông qua việc tiết ra hoạt chất FGF-7 cho thấy khả năng hỗ trợ điều hoà cơ chế tự chết của tế bào và làm tăng khả năng phục hồi của các tế bào thương tổn.