Y học chứng cứ về thuốc kháng Virus điều trị Covid-19 (P2) - Bệnh viện Hoàn Mỹ Sài Gòn

Lopinavir/ritonavir và các thuốc ức chế HIV protease khác

Dịch từ: “Lopinavir/Ritonavir and Other HIV Protease Inhibitors”, NIH- Covid19 Treatment Guidelines, July 17, 2020

Dịch và biên soạn: Ths.Ds. Nguyễn Thị Thu Ba và Ds. Lê Nguyễn Tấn Thiện

Khuyến cáo

Ban Hướng dẫn điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên sử dụng lopinavir/ritonavir (AI) hoặc các chất ức chế HIV protease khác (AIII) để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng.

Lý do thực hiện nghiên cứu

Dược lực học của các chất ức chế protease HIV làm dấy lên lo ngại về việc liệu có thể đạt được nồng độ thuốc mà ở đó nó có thể ức chế protease của SARS-CoV-2 hay không. Ngoài ra, lopinavir/ritonavir không cho thấy hiệu quả trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên quy mô nhỏ ở những bệnh nhân bị COVID-19 

Lopinavir/Ritonavir

Cơ chế hoạt động và lý do để sử dụng cho bệnh nhân mắc COVID-19

• Sự sao chép của SARS-CoV-2 phụ thuộc vào sự phân tách của các polyprotein thành một RNA polymerase phụ thuộc RNA (RNA-dependent RNA polymerase) và một helicase.1 Các enzyme chịu trách nhiệm cho sự phân tách này là 2 protease: 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) và papain-like protease (PLpro).
• Trong in vitro, Lopinavir/ritonavir là chất ức chế SARS-CoV 3CLpro, và protease này dường như được bảo tồn cao trong SARS-CoV-2.^(2,3)
• Mặc dù lopinavir/ritonavir có hoạt tính in vitro chống lại SARS-CoV, nhưng nó được cho là có chỉ số chọn lọc kém, vì thế có thể cần phải có nồng độ thuốc cao hơn mức dung nạp được để đạt được sự ức chế có ý nghĩa trên cơ thể người.
• Lopinavir được bài tiết qua đường tiêu hóa; do đó, các tế bào ruột bị nhiễm coronavirus có thể tiếp xúc với nồng độ cao hơn của thuốc.

Dược động học của lopinavir/ritonavir ở bệnh nhân có COVID-19

Trong nghiên cứu đợt bệnh (case series), 8 bệnh nhân mắc COVID-19 được điều trị bằng lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, uống hai lần mỗi ngày và nồng độ đáy của lopinavir trong huyết tương được phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ (liquid chromatography-tandem mass spectrometry).⁽⁶⁾

Kết quả nghiên cứu

• Nồng độ trung bình của lopinavir trong huyết tương là 13,6 μg/mL.
• Sau khi điều chỉnh sự gắn kết với protein, mức đáy sẽ cần cao hơn khoảng 60 lần đến 120 lần để đạt được một nửa nồng độ hiệu lực tối đa (half-maximal effective concentration - EC50) trong in vitro đối với SARS-CoV-2.

Hạn chế

• Chỉ định lượng mức đáy của lopinavir.
• Không có sẵn dữ liệu về nồng độ lopinavir hiệu quả đối với SARS-CoV-2 trên in vivo.

Diễn giải kết quả nghiên cứu

Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được khi sử dụng các liều lopinavir/ritonavir điển hình thấp hơn nhiều so với mức có thể cần thiết để ức chế SARS-CoV-2.

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giữa lopinavir/ritonavir so với Chăm sóc tiêu chuẩn COVID-19

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên 199 bệnh nhân được chỉ đinh lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg uống 2 lần mỗi ngày trong 14 ngày hoặc chỉ định chăm sóc tiêu chuẩn (standard of care: SOC), những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm lopinavir/ritonavir không có sự rút ngắn về thời gian cải thiện lâm sàng^.(7)

Kết quả

• Tỷ lệ tử vong ở nhóm lopinavir/ritonavir (19,2%) thấp hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê so với nhóm SOC (25,0%), và thời gian điều trị tại Đơn vị điều trị tích cực (ICU) trung bình ngắn hơn ở những người trong nhóm lopinavir/ritonavir so với trong nhóm SOC (6 ngày so với 11 ngày; chênh lệch -5 ngày; khoảng tin cậy 95%, -9 đến 0 ngày).
• Thời gian nằm viện và thời gian thanh thải RNA virus từ các mẫu đường hô hấp không khác nhau giữa các nhóm lopinavir/ritonavir và SOC.
• Các triệu chứng: buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm được điều trị bằng lopinavir/ritonavir.

Hạn chế

• Nghiên cứu không được làm mù, điều này có thể ảnh hưởng đến các đánh giá về cải thiện lâm sàng.
• Nghiên cứu không đủ sức thuyết phục để chỉ ra những tác động nhỏ.

Diễn giải kết quả nghiên cứu

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, quy mô vừa phải không tìm ra được lợi ích vượt trội hơn về virus học hoặc lâm sàng của lopinavir/ritonavir so với SOC.

Lopinavir/ritonavir phối hợp với interferon beta-1b và ribavirin trong điều trị COVID-19

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 nhãn mở đã chọn ngẫu nhiên 127 người tham gia bị nhiễm COVID-19 và được chia ngẫu nhiên vào hai nhóm theo tỉ lệ 2:1.

• Nhóm 1 được chỉ định với một liệu trình điều trị kết hợp kéo dài 14 ngày: bao gồm interferon beta-1b 8 triệu IU được tiêm dưới da vào các ngày xen kẽ (1-3 liều, tùy thuộc vào thời gian kể từ khi triệu chứng khởi phát) kết hợp với lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg uống mỗi 12 giờ và ribavirin 400 mg uống mỗi 12 giờ.
• Nhóm 2 được chỉ định với liệu trình 14 ngày chỉ với lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg mỗi 12 giờ.

Trong nhóm điều trị kết hợp, những người nhập viện <7 ngày sau khi khởi phát triệu chứng (n = 52) đã được điều trị với ba thuốc; tuy nhiên, interferon beta-1b không được đưa vào phác đồ cho những người nhập viện ≥7 ngày sau khi khởi phát triệu chứng (n = 34) vì lo ngại về khả năng gây viêm của nó. Đối tượng nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân nhập viện ở Hồng Kông; độ tuổi trung bình là 52 tuổi và thời gian trung bình từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi ngày nhập viện là 5 ngày. Chỉ có 12% đến 14% người tham gia được điều trị bằng liệu pháp oxy và chỉ một người được thở máy.⁽⁸⁾

Kết quả nghiên cứu

• Bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp cho thấy sự thanh thải virus nhanh hơn và cải thiện lâm sàng nhanh hơn so với những bệnh nhân trong nhóm chứng.
• Xem phần interferons để biết thêm dữ liệu.

Hạn chế

• Những người tham gia ở cả hai nhóm đều điều trị lopinavir/ritonavir, vì vậy không thể xác định liệu lopinavir/ritonavir có góp phần vào các hiệu quả điều trị hay không. Tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng lopinavir/ritonavir đã góp phần vào hiệu quả trong liệu pháp phối hợp.
• Tác động tích cực về mặt lâm sàng của liệu pháp phối hợp được giới hạn ở những người nhập viện <7 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng.
• Hầu hết những người tham gia nghiên cứu này bị bệnh nhẹ: chỉ hơn 10% được được điều trị bằng liệp pháp oxy. Vì lý do này, nghiên cứu đã hạn chế khả năng áp dụng cho các bệnh nhân nhập viện ở Hoa Kỳ.

Diễn giải kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu này không ủng hộ hay bác bỏ việc sử dụng lopinavir/ritonavir có hoặc không có phối hợp ribavirin ở bệnh nhân COVID-19. Xem phần Interferons để thảo luận thêm.

Lopinavir/ritonavir so với umifenovir so với Chăm sóc tiêu chuẩn

Trong một thử nghiệm với 86 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình, 34 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với lopinavir/ritonavir, 35 bệnh nhân được dùng thuốc kháng virus phổ rộng umifenovir (tên thương mại: Arbidol; không có ở Hoa Kỳ), và 17 bệnh nhân được chỉ định SOC^.(9)

Kết quả (So sánh Lopinavir/Ritonavir với Chăm sóc tiêu chuẩn)

• Thời gian để có kết quả dịch ngoáy họng acid nucleic SARS-CoV-2 âm tính là tương tự giữa hai nhóm. Những bệnh nhân được dùng lopinavir/ritonavir đạt được kết quả âm tính trên dịch họng acid nucleic SARS-CoV-2 ở mức trung bình là 9 ngày (độ lệch chuẩn [SD] ± 5,0 ngày) và những người được chỉ định SOC đạt được mức trung bình là 9,3 ngày (SD ± 5.2 ngày).
• Bệnh tiến triển nặng xảy ra trong số 6 bệnh nhân trong nhóm lopinavir/ritonavir (18%) và 2 bệnh nhân trong nhóm SOC (12%).
• 2 bệnh nhân trở nên nguy kịch; cả hai đều được chọn ngẫu nhiên để điều trị với lopinavir/ritonavir.

Hạn chế

• Thử nghiệm có cỡ mẫu nhỏ.
• Nghiên cứu không được làm mù.
• Hiệu quả của umifenovir trong điều trị COVID-19 vẫn chưa được biết.
• Diễn giải kết quả nghiên cứu

Thử nghiệm có kích thước nhỏ nên chưa cho thấy được ích lợi

Lopinavir/ritonavir so với chloroquine

Một nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ ở Trung Quốc đã so sánh lopinavir/ritonavir với chloroquine.¹⁰

Theo dõi, tác dụng ngoại ý và tương tác Thuốc - Thuốc

Các tác dụng phụ đối với lopinavir/ritonavir bao gồm:

• Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy (thường gặp)
• Khoảng QT kéo dài
• Nhiễm độc gan

Lopinavir/ritonavir là một chất ức chế mạnh cytochrom P450 3A, và nhiều loại thuốc được chuyển hóa bởi enzym này có thể gây ra độc tính nghiêm trọng. 

Cân nhắc sử dụng cho phụ nữ mang thai

• Có nhiều kinh nghiệm về việc sử dụng lopinavir/ritonavir ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV và thuốc có tính an toàn tốt.
• Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai ở người (có thể loại trừ sự gia tăng gấp 1,5 lần các dị tật bẩm sinh tổng thể).
• Lopinavir ít đi qua nhau thai.

Liều lượng

• Dung dịch uống lopinavir/ritonavir chứa 42,4% (thể tích/thể tích) cồn và 15,3% (khối lượng/thể tích) propylene glycol và không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai. 
• Việc sử dụng liều một lần mỗi ngày cho lopinavir/ritonavir không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai.

Cân nhắc sử dụng cho trẻ em

• Lopinavir/ritonavir được chấp thuận để điều trị HIV ở trẻ sơ sinh, trẻ em và thanh thiếu niên.
• Không có dữ liệu về hiệu quả của việc sử dụng lopinavir/ritonavir để điều trị COVID-19 ở bệnh nhi.

Darunavir/cobicistat hoặc darunavir/ritonavir

Cơ chế hoạt động và lý do để sử dụng cho bệnh nhân mắc COVID-19

• Darunavir ức chế enzym 3CLpro của SARS-CoV-2 và cũng có thể ức chế enzym PLpro.
• Trong một nghiên cứu in vitro, darunavir không cho thấy hoạt tính kháng SARS-CoV-2.⁽¹¹⁾
• Kết quả từ một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên chưa được công bố trên 30 bệnh nhân ở Trung Quốc cho thấy darunavir/cobicistat không hiệu quả trong điều trị COVID-19.⁽¹²⁾

Các thử nghiệm lâm sàng

Hiện tại không có thử nghiệm lâm sàng nào đánh giá việc sử dụng darunavir/cobicistat hoặc darunavir/ritonavir ở những người bị mắc COVID-19 ở Hoa Kỳ.

Nguồn: Bệnh viện Hoàn Mỹ Sài Gòn