Chữ ký Gene miễn dịch - Công cụ mới cho liệu pháp điều trị ung thư

Những hiểu biết về mối liên quan giữa tần suất xuất hiện của những biến đổi gen với thời gian sống ở những bệnh nhân ung thư dạng đặc vẫn rất hạn chế và chưa được nghiên cứu trên số lượng lớn bệnh nhân ung thư đặc.

Một nhóm các nhà khoa học Italia, Anh và Thụy Sĩ đã thực hiện nghiên cứu phân tích tổng hợp trên số lượng lớn dữ liệu hệ gen của các trường hợp mắc ung thư đặc trên nhóm gene liên quan tới miễn dịch. Một danh sách gồm 770 gene (PanCancer IO 360) đã được liệt kê và đưa vào phân tích.

Các phân tích được thực hiện với chín loại khối u đặc trên nhóm số lượng lớn bệnh nhân ung thư đã chỉ ra rằng những biến đổi Gene thuộc nhóm gene nghiên cứu có liên quan đến việc giảm khả năng sống sót.

Tế bào khối u đã thành công trong việc lẩn trốn hệ miễn dịch bằng cách can thiệp vào các tế bào ức chế miễn dịch (immunosuppressive cells) thông qua các tín hiệu miễn dịch, từ đó kiểm soát sự xâm nhập miễn dịch, tạo điều kiện cho việc tăng sinh tế bào khối u.

Các loại thuốc điều trị miễn dịch hiện nay có thể can thiệp vào các tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u để tạo điều kiện kiểm soát khối u. Các liệu pháp điều trị đích nhắm tới thụ thể PD-L1 và PD-1 đã cho những kết quả khả quan với các bệnh nhân dương tính với thụ thể PD-L1.

Các phản ứng miễn dịch dẫn đến tiêu diệt tế bào khối u bằng cách kích thích phản ứng miễn dịch có thể hoạt động bình thường và bệnh nhân có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch nhanh và bền với PD -L1 và quá trình ức chế PD-1.

Một phân tích tổng hợp trên 4174 bệnh nhân ung thư dạng tiến xa hay di căn cho thấy hiệu quả của thuốc ức chế PD-1 và PD-L1 ở những bệnh nhân dương tính với PD-L1 là khác biệt có ý nghĩa (p = 0,02) so với các bệnh nhân âm tính với PD-L1.

Trên thực tế, bệnh nhân dương tính với PD-L1 có thời gian sống thêm kéo dài đáng kể (n = 2254, HR 0,66, KTC 95%: 0,59–0,74) so ​​với bệnh nhân âm tính với PD-L1 (1920, 0,80, 0,71 đến 0,90). Tuy nhiên, một số ít khối u âm tính với PD-L1 đáp ứng với đơn trị liệu PD-L1 hoặc PD-1.

Một điểm cần phải lưu ý là sự biểu hiện của thụ thể PD-L1 không phải lúc nào cũng là yếu tố dự báo hiệu quả của thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1. Mối tương quan giữa biểu hiện PD-L1 và kết quả của liệu pháp ức chế vẫn còn là một vấn đề được tranh luận. Điều này có thể là do nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ tin cậy của việc định lượng tính hiệu quả của liệu pháp như: tính không đồng nhất trong nhuộm hóa mô miễn dịch, chủ yếu là do nhiều kháng thể và dòng vô tính có ái lực và đặc tính khác nhau đối với các phân tử thuốc; các hệ thống và cách thức nhuộm tiêu bản khác nhau; bản thân tính không đồng nhất của khối u có thể gây ra sự biến đổi lớn trong biểu hiện gen (GEP).

Bên cạnh nhu cầu cấp thiết về một phương pháp tiêu chuẩn quốc tế để phân tích biểu hiện PD-L1, các dấu ấn sinh học đáng tin cậy hơn về phản ứng với các liệu pháp miễn dịch cũng cần thiết.

Hơn nữa, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chỉ là một phần trong công cuộc tìm kiếm và phát triển các liệu pháp nhắm đích dựa trên việc khai thác hệ thống miễn dịch để chống lại ung thư. Nhiều mục tiêu khác cũng đang được nghiên cứu nhằm tạo ra các loại thuốc mới điều chỉnh hệ thống miễn dịch, với sự kết hợp thuốc có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch tốt hơn các loại thuốc đơn lẻ. Ví dụ, kết hợp liệu pháp nhắm mục tiêu CTLA-4 (ipilimumab) với chất ức chế nhắm mục tiêu PD-1 (nivolumab), có thể tăng cường hoạt động miễn dịch ở bệnh nhân so với một trong hai liệu pháp. Anti-CTLA4 có thể dẫn đến tăng cường mồi và kích hoạt các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên cũng như các tế bào T điều hòa có khả năng xóa khỏi vi môi trường khối u. Liệu pháp nhắm mục tiêu CTLA4 hỗ trợ hệ thống miễn dịch nhận biết tế bào ung thư ở bệnh nhân âm tính với PD-L1. Điều này chứng tỏ rằng có những con đường hay cơ chế phân tử bổ sung cho hoạt động bình thường của hệ thống miễn dịch chống lại bệnh ung thư.

Bên cạnh các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (các kháng thể đơn dòng), các liệu pháp khác cũng được sử dụng trong điều trị ung thư như: liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu (interferon và interleukin); điều trị virus oncolytic; liệu pháp tế bào T (CAR-T); liệu pháp thụ thể tế bào T; liệu pháp tế bào lympho thâm nhiễm khối u; kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép. Các liệu pháp này được thiết kế để nhắm tới nhiều hơn một biểu mô khác nhau tại cùng một thời điểm, nhằm kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại ung thư.

Một số liệu pháp khác như vắc xin ung thư; các yếu tố kích thích thuộc địa, tăng cường hệ thống miễn dịch bằng cách thúc đẩy sản xuất các tế bào bạch cầu trong tủy xương; các loại thuốc như imiquimod, lenalidomide, thalidomide và pomalidomide giúp khởi động hệ thống miễn dịch chống lại một số khối u rắn.

Y học cá thể hóa ngày càng thể hiện vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư. Việc đưa nhiều loại thuốc khác nhau vào thực hành lâm sàng thường quy gần đây đã thay đổi tích cực cục diện điều trị ung thư. Nhiều thử nghiệm lâm sàng hiện đang được thực hiện nhằm đánh giá tác dụng hiệp đồng của nhiều loại chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và liệu pháp nhắm mục tiêu trên các đột biến gây bệnh với kết quả ban đầu đầy hứa hẹn.

Bản chất của y học chính xác là “Đưa ra một liệu pháp điều trị cá nhân hóa” thông qua định dạng gen của bệnh nhân và “Các loại thuốc chuyên dụng”. Ung thư học lâm sàng đang bước vào kỷ nguyên y học chính xác khi các quyết định điều trị dựa trên việc nhắm vào các bất thường phân tử của khối u để lựa chọn những bệnh nhân phù hợp cho một loại thuốc điều trị đích mới hay phù hợp với liệu pháp điều trị đích kết hợp với hóa trị, liệu pháp hormone hoặc xạ trị.