Guideline: Ứng dụng của hyaluronidase trong thẩm mỹ

Giới thiệu

Chất làm đầy hyaluronic acid (HA) là nhóm các chất làm đầy được sử dụng phổ biến nhất trên thị trường thẩm mỹ. Là một glycosaminoglycan và là thành phần chính của ma trận ngoại bào hay cấu trúc nền ECM, HA chịu trách nhiệm duy trì độ ẩm của da. HA là một chuỗi polysacarit tuyến tính với các monosacarit d-glucuronic acid xen kẽ với N-acetyl-d-glucosamine.

Hyaluronidase là các enzym (endoglycosidases) có thể phá vỡ liên kết và phân hủy hyaluronic acid bằng cách thủy phân các disaccarit tại hexosaminidic β-1 qua các liên kết β-4. Ban đầu, hyaluronidase được cấp phép sử dụng để tăng độ thẩm thấu của các loại thuốc tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, thuốc tê tại chỗ, dịch truyền dưới da và thúc đẩy sự tái hấp thu của chất dịch thừa cũng như là máu. Hiện nay, hyaluronidase còn được sử dụng dưới hình thức “off-label” (có nghĩa là chưa được chính thức cấp phép) để làm tan chất làm đầy (tiêm tan filler) trong những trường hợp xảy ra vấn đề không mong muốn như tổn thương mạch máu do vô ý tiêm chất làm đầy vào tĩnh mạch hoặc lực chèn ép từ bên ngoài, điều chỉnh khi tiêm quá nhiều, không cân đối và vón cục hoặc nổi nốt sần do tiêm chất làm đầy hyaluronic acid.

Có một số nguồn hyaluronidase khác nhau và chúng thường được chia thành 3 nhóm là hyaluronidase từ động vật có vú (thu từ tinh hoàn) ví dụ như bò; hyaluronidase từ giun móc hoặc đỉa và hyaluronidase từ vi khuẩn. Hyaluronidase tái tổ hợp của con người (Recombinant human hyaluronidase) có độ tinh khiết cao hơn gấp 100 lần so với chế phẩm thu được từ bò. Hơn nữa, loại hyaluronidase này có tỷ lệ gây dị ứng thấp hơn.

Hyaluronidase cho tác dụng ngay lập tức, thời gian bán hủy là 2 phút và thời gian cho kết quả hoàn thiện là từ 24 đến 48 giờ. Mặc dù có thời gian bán hủy ngắn nhưng hiệu quả của hyaluronidase có thể kéo dài lâu hơn vì chỉ cần một lượng nhỏ để có kết quả rõ rệt. Do đó, ngay cả khi lượng hyaluronidase đã bị phân rã thì tác dụng của nó vẫn được duy trì. Ngoài ra, tác dụng ban đầu của hyaluronidase có thể phá vỡ các liên kết chéo trong chất làm đầy hyaluronic acid và sau đó hoạt động giống như hyaluronic acid tự nhiên trong da với thời gian bán hủy từ 24 đến 48 tiếng.

Ứng dụng off-label của hyaluronidase

Mặc dù hyaluronidase chưa được cấp phép sử dụng để khắc phục các vấn đề khi tiêm chất làm đầy vào da và quảng cáo về các ứng dụng off-label này cũng không được cho phép nhưng hyaluronidase vẫn được ứng dụng để tiêm tan chất làm đầy trong lĩnh vực thẩm mỹ.

Chỉ định sử dụng hualuronidase trong thực tế

• Tắc mạch máu: Xác suất xảy ra hoại tử sau khi tiêm chất làm đầy da được ước tính là 0,001% (1 trong 100.000 trường hợp). Khi mạch máu bị tổn thương do tiêm chất làm đầy hyaluronic acid thì cần phải điều trị ngay lập tức. Bình thường, sau khi tiêm thì da sẽ không bị đổi màu hay bị nóng với thời gian hồi máu vào mao mạch hay thời gian làm đầy mao mạch là từ 1 đến 2 giây, nhưng khi động mạch bị tổn thương thì thời gian để hồi máu vào mao mạch sẽ lâu hơn và vùng da bên trên chuyển màu tối hoặc xám xanh, còn nếu ảnh hưởng đến tĩnh mạch thì mao mạch sẽ nhanh chóng được làm đầy và da đổi màu hơi xanh. Các dấu hiệu cho thấy hoại tử sắp xảy ra còn có đau và mát da. Cần tiêm hyaluronidase ngay khi biến chứng này xảy ra (trong vòng 4 tiếng). Có bằng chứng đã chỉ ra rằng biến chứng hoại tử mô có thể được ngăn ngừa hoặc giảm mức độ nghiêm trọng nếu can thiệp kịp thời vòng 48 giờ. Tuy nhiên, một nghiên cứu nhỏ được thực hiện trên động vật đã thử nghiệm lý thuyết này và phát hiện ra rằng việc tiêm hyaluronidase tại thời điểm 24 tiếng sau tiêm chất làm đầy sẽ không có tác dụng gì.
• Mù: Mù do chất làm đầy làm tắc nghẽn mạch máu là biến chứng xảy ra ngay lập tức và có biểu hiện là đau dữ dội quanh mắt. Sự lưu thông máu đến võng mạc cần được phục hồi trong vòng 60 đến 90 phút. Mù là một vấn đề khẩn cấp và bệnh nhân cần được chuyển ngay đến khoa mắt của bệnh viện gần nhất khi xảy ra biến chứng này. Cần cân nhắc tiêm hyaluronidase (150 - 200 đơn vị với 2 - 4ml chất pha loãng) vào sau cầu mắt ở ổ mắt dưới bên và quá trình tiêm cần được thực hiện bởi bác sĩ có chuyên môn, kinh nghiệm. Tuy nhiên, việc can thiệp biến chứng mù lòa do tiêm chất làm đầy hiếm khi thành công.
• Hiệu ứng Tyndall: Hiệu ứng Tyndall là hiện tượng xảy ra do tán xạ ánh sáng khiến cho da chuyển màu hơi xanh sau khi tiêm chất làm đầy và thường xảy ra phổ biến nhất ở vùng dưới mắt. Vấn đề này có thể được giải quyết bằng cách tiêm hyaluronidase.
• Kết quả không ưng ý: Việc tiêm quá nhiều hoặc tiêm chất làm đầy hyaluronic acid sai vị trí sẽ cho kết quả không được như mong muốn và có thể được khắc phục bằng cách tiêm hyaluronidase.
• Nổi nốt sần: Cục cứng hoặc nốt sần xuất hiện muộn (vài tháng) sau khi tiêm chất làm đầy có thể được xử lý bằng hyaluronidase. Điều quan trọng cần nhớ là hyaluronidase vốn được sử dụng để khuếch tán chất lỏng trong da. Do đó, để đề phòng trường hợp nốt sần gây viêm và tránh hyaluronnidase làm phân tán nhiễm trùng thì cần điều trị bằng thuốc kháng sinh kê đơn trong vòng một tuần trước khi tiêm hyaluronidase.
• Phản ứng dị ứng hoặc miễn dịch với chất làm đầy HA: Khi xảy ra phản ứng dị ứng, đáp ứng miễn dịch hoặc nhạy cảm mà không tự khỏi hoặc đã dùng thuốc kháng histamine hay corticosteroid toàn thân mà vẫn không cải thiện thì giải pháp cần thiết là loại bỏ chất làm đầy bằng hyaluronidase. Nếu phản ứng ở mức độ vừa hoặc nặng thì nên dùng corticosteroid đường uống trước khi tiêm hyaluronidase để kiểm soát hoặc ngăn các triệu chứng ban đầu trở nên nghiêm trọng hơn do sự gia tăng các kháng nguyên khi hyaluronic acid bị phân hủy.

Bảo quản và hoàn nguyên

Hyaluronidase cần được bảo quản ở nhiệt độ mát (2 - 8˚C) để duy trì chất lượng của sản phẩm trong một thời gian dài. Nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng (25˚C) thì độ ổn định của sản phẩm chỉ duy trì được trong 12 tháng. Khi ống sản phẩm đã được mở, hyaluronidase cần được sử dụng ngay lập tức và lượng sản phẩm không dùng đến cần được loại bỏ.

Hyaluronidase có thể được hoàn nguyên bằng nước muối sinh lý hoặc nước vô khuẩn pha tiêm (Hyaluronidase SPC). Nếu dùng nước muối thì sẽ bớt đau hơn khi tiêm và vì lý do này nên đây là lựa chọn được khuyến nghị. Mặc dù không được cấp phép sử dụng cho mục đích này nhưng nước muối kìm khuẩn thường được sử dụng rất phổ biến vì khả năng gây tê. Mặc dù có thể dùng thuốc gây tê tại chỗ để hoàn nguyên hyaluronidase nhưng vì hoạt động enzyme của hyaluronidase có thể bị ảnh hưởng bởi độ pH nên cần thận trọng khi lựa chọn chất pha loãng sản phẩm. Có rất ít nghiên cứu ủng hộ việc thêm thuốc gây tê tại chỗ vào hyaluronidase để giảm đau và khi kết hợp với nhau thì hỗn hợp này có thể lan rộng, tăng mức độ hấp thụ của thuốc gây tê và dễ dẫn đến các biến chứng tiềm ẩn.

Lượng chất pha loãng được sử dụng sẽ phụ thuộc vào chỉ định và diện tích bề mặt cần điều trị nhưng theo nhiều nghiên cứu lâm sàng, lượng chất pha loãng chủ yếu dao động trong khoảng từ 1 đến 10ml. Thông thường, khi cần dùng một lượng hyaluronidase nhỏ thì sẽ cần thể tích chất pha loãng lớn hơn. Với những trường hợp tắc mạch máu hoặc khi cần làm tan lượng chất làm đầy lớn thì sẽ cần ít chất pha loãng hơn để tăng nồng độ hyaluronidase. Khi đã xác định được thể tích chất pha loãng thì thêm 1ml chất pha loãng vào ống hyaluronidase và đảm bảo bột được hòa tan hoàn toàn bằng cách dùng ống tiêm hút và bơm ra một vài lần. Hút 1ml dung dịch nước muối với dung dịch hyaluronidase đã hoàn nguyên rồi thêm hỗn hợp vào lượng chất pha loãng còn lại. Lắc đều ống chứa dung dịch để đảm bảo hyaluronidase được hoàn tan đều. Bây giờ có thể dùng ống tiêm hút dung dịch này và tiến hành tiêm. Công thức pha hyaluronidase có trong ảnh 1.

Liều lượng

Hyaluronidase có thể làm phân hủy hyaluronic acid tự nhiên của cơ thể cùng với chất làm đầy HA. Liều lượng cần tiêm phụ thuộc vào một số yếu tố về loại chất làm đầy HA được sử dụng, gồm có: đó là loại có chứa vi hạt hay không chứa vi hạt, số lượng liên kết chéo và nồng độ HA trong thành phần. Các chất làm đầy hyaluronic acid khác nhau có các đặc tính vật lý khác nhau và các đặc tính này quyết định đến hiệu quả và liều lượng hyaluronidase cần sử dụng. Một nghiên cứu đã đã chỉ ra rằng Belotero là chất làm đầy bị tan nhanh nhất và Juvederm Voluma, Restylane Lyft là những chất làm đầy tan chậm nhất do có nồng độ hyaluronic acid cao, kích thước hạt lớn hơn và nhiều liên kết chéo làm tăng độ bền của các chất làm đầy này.

Có nhiều tài liệu khác nhau về liều lượng hyaluronidase tuy nhiên nên tiêm đủ lượng sản phẩm theo nhu cầu thực tế để đạt được hiệu quả mong muốn thay vì tuân theo một liều lượng cụ thể trong lý thuyết.

Liều dùng cho tất cả các chỉ định ngoại trừ tắc mạch máu.

Dưới đây là bảng tham khảo về lượng hyaluronidase cần sử dụng cho từng vị trí để khắc phục các vấn đề không phải tắc mạch máu.

• Mũi và quanh miệng: 15 - 30 unit
• Quanh mắt: 3 - 4.5 unit
• Dưới ổ mắt: 10 - 15 unit
• Mí mắt dưới: 1.5 unit

Nhiều tài liệu thống nhất rằng cần 5 đơn vị hyaluronidase để làm tan 0.1ml hyaluronic acid loại 20mg/mL, tuy nhiên liều lượng có thể thay đổi trong thực tế. Trong một trường hợp, có thể cần dùng đến 30 đơn vị để làm tan 0.1ml chất làm đầy.

Thường sẽ đánh giá kết quả sau khi tiêm 48 tiếng và có thể cần tiêm thêm vào khoảng thời gian này hoặc chờ lâu hơn nếu cần thiết. Liều lượng cho lần tiêm vào lần tiếp theo sẽ phụ thuộc vào chỉ định, nguy cơ xảy ra rủi ro so với lợi ích, tác dụng phụ và mức độ hài lòng của khách hàng.

Liều dùng cho trường hợp tắc mạch máu

Trong trường hợp nghi ngờ tắc nghẽn mạch máu thì cần phải sử dụng liều cao (450 - 1500 đơn vị) cho toàn bộ vùng xung quanh vị trí bị tắc. Sau khi tiêm, hyaluronidase sẽ thấm vào thành mạch máu. Cần mát-xa vùng tiêm để thúc đẩy sự khuếch tán sản phẩm và phá vỡ khối chất làm đầy gây tắc mạch. Quan sát và đánh giá quá trình hồi máu vào mao mạch sau 60 phút; nếu vẫn còn tổn thương mạch máu thì tiêm lặp lại hàng giờ và có thể thực hiện lên đến 4 lần. Bệnh nhân cần được theo dõi tại phòng khám nếu có bất kỳ phản ứng bất thường nào. Khi xảy ra sốc phản vệ thì thường là trong vòng vài phút sau tiêm nhưng cũng có trường hợp khởi phát chậm. Tất cả bệnh nhân cần được hướng dẫn về việc chăm sóc, theo dõi sau khi tiêm để phát hiện các triệu chứng của phản ứng dị ứng hoặc sốc phản vệ và có biện pháp can thiệp thích hợp. Cần theo dõi hàng ngày cho đến khi có kết quả như mong muốn.

Tắc nghẽn mạch máu thường xảy ra ngay lập tức sau tiêm; tuy nhiên trên thực tế đã có nhiều trường hợp mà các triệu chứng thiếu máu cục bộ bắt đầu khởi phát vài giờ hoặc thậm chí vài ngày sau khi tiêm. Điều này có thể là do chất làm đầy nằm trong mạch máu nhưng bị kẹt tại một điểm phân nhánh, sau đó mới bật ra, di chuyển và gây tắc. Ngoài ra, nếu sự hồi lưu tĩnh mạch bị tổn hại do sưng sau tiêm chất làm đầy thì có thể sẽ làm tăng áp lực trong động mạch và giảm tưới máu mô.

Thử phản ứng trước tiêm

Trước khi tiêm hyaluronidase thì cần thử lên một vùng da, trừ những trường hợp tiêm vì lý do tổn hại mạch máu và những trường hợp mà việc trì hoãn tiêm tan sẽ gây hậu quả nghiêm trọng. Cách thử nghiệm là tiêm từ 4 đến 8 đơn vị hyaluronidase vào vùng da ở cẳng tay và quan sát kết quả sau 30 phút. Tuy nhiên, nên sử dụng từ 20 đơn vị hyaluronidase trở lên vì liều thấp hơn có thể sẽ không đủ để gây ra phản ứng. Nếu có những dấu hiệu như vùng da được tiêm lồi lên, ngứa, viêm nhẹ và ban đỏ thì không được tiếp tục tiêm.

Tương tác thuốc

Các tương tác phổ biến nhất thường xảy ra với furosemide, benzodiazepin, phenytoin, dopamine và các chất chủ vận α-adrenergic, vì vậy điều quan trọng là phải biết được bệnh sử của khách hàng. Mặc dù các tương tác này không quá nghiêm trọng nhưng tốt nhất là nên tránh. Một số loại thuốc là chất đối kháng với hyaluronidase gồm có các loại thuốc chống viêm (ibuprofen, aspirin, diclofenac), thuốc kháng histamine, chất ổn định tế bào mast, vitamin C, flavonoid và chất chống oxy hóa. Nếu đang sử dụng các loại thuốc này thì sẽ cần liều hyaluronidase cao hơn hoặc tiêm nhiều lần. Nếu có thể thì khách hàng nên ngừng dùng các loại thuốc không kê đơn trước khi tiêm hyaluronidase.

Quy trình

Trước khi tiêm hyaluronidase, vùng đó cần được kiểm tra, sờ nắn và đánh dấu nếu cần. Vùng này cần được làm sạch và sát trùng. Sau đó, quy trình tiêm cần được thực hiện với kỹ thuật vô trùng. Nên sử dụng kim 27G hoặc 30G với chiều dài phù hợp với độ sâu cần tiêm tan. Kỹ thuật tiêm phải chính xác và giới hạn trong vùng cần tiêm tan chất làm đầy. Có thể sẽ khó đánh giá được độ sâu khi sờ nắn, do đó, phải tiêm sao cho hyaluronidase bao phủ rìa bên trên và bên dưới của chất làm đầy.

Để xử lý nốt sần và chất làm đầy được tiêm vào lớp trung bì thì cần tiêm hyaluronidase trực tiếp vào trong và ngay bên dưới chất làm đầy. Với trường hợp tổn thương mạch máu, nên sử dụng kỹ thuật tiêm đa điểm (serial puncture) để tiêm hyaluronidase dọc theo mạch máu và bao phủ vùng có vấn đề. Kim tiêm phải vuông góc với da và thường cần tiêm nhiều mũi.

Trong và sau khi thực hiện, vùng tiêm cần được xoa bóp mạnh để có kết quả tối ưu và hỗ trợ phá vỡ khối chất làm đầy. Do hiệu ứng lan rộng của hyaluronidase, không nên tiêm vào những vùng đã tiêm các loại Botulinum toxin như Botox trong vòng 48 tiếng trở lại hoặc trên một vùng da bị nhiễm trùng, trừ khi bị tắc mạch máu và lợi ích lớn hơn rủi ro.

Theo dõi

Tiêm hyaluronidase thường cho kết quả gần như ngay lập tức nhưng với các loại chất làm đầy có mật độ liên kết chéo dày đặc hơn thì có thể phải mất 48 tiếng mới thấy sự thay đổi. Tại thời điểm này, cần hẹn khách hàng đến kiểm tra và nếu cần thiết thì có thể tiêm thêm.

Sau khi tiêm hyaluronidase, khách hàng cần được theo dõi trong 60 phút để đảm bảo không xảy ra phản ứng bất lợi nào. Trong thời gian này, cần hướng dẫn chi tiết cho khách hàng về cách chăm sóc sau tiêm và dặn dò nếu có bất kỳ hiện tượng bất thường nào thì cần đi khám ngay lập tức.

Quá trình thực hiện

Trường hợp tắc mạch máu

• Hoàn nguyên hyaluronidase trong 1- 5ml dung dịch pha loãng
• Tiêm 450 - 1500 đơn vị hyaluronidase trên toàn vùng bằng kỹ thuật tiêm đa điểm
• Mát-xa và chườm nóng
• Đánh giá lại sau 1 tiếng để đảm bảo hồi máu mao mạch
• Trong trường hợp vấn đề đã được xử lý: Chăm sóc sau tiêm và tái khám
• Trong trường hợp vấn đề chưa được xử lý: Tiêm lại cách 1 tiếng một lần, có thể thực hiện lên đến 4 lần

Chỉ định khác

• Hoàn nguyên hyaluronidase trong 5 – 10ml dung dịch pha loãng
• Tiến hành tiêm thử 20 đơn vị hyaluronidase trên một vùng da ở cẳng tay và chờ 30 phút
• Trong trường hợp da lồi lên/ngứa/dị ứng thì cần ngừng ngay.
• Trong trường hợp không có phản ứng hoặc da chỉ bị đỏ nhẹ:
• Tiếp tục tiêm vào vị trí cần làm tan chất làm đây. Tuy nhiên, cần cẩn thận vì phản ứng bất lợi có thể chưa xảy ra.
• Lượng hyaluronidase cần tiêm phụ thuộc vào lượng chất làm đầy cần làm tan, nồng độ hyaluronic acid, kích thước hạt và mật độ liên kết chéo. Lượng cần tiêm sẽ tùy theo vấn đề thực tế nhưng thường là 5 – 30 đơn vị hyaluronidase để làm tan 0.1ml chất làm đầy hyaluronic acid.
• Dùng kim tiêm phù hợp (cỡ nhỏ và chiều dài tùy theo độ sâu của chất làm đầy, ví dụ 4mm, 8mm, 13mm) và tiêm chính xác, giới hạn trong vùng có vấn đề, bao phủ rìa bên trên và dưới chất làm đầy, đảm bảo chất làm đầy hoặc nốt sần được tiêm trực tiếp. Cần tiêm nhiều mũi để làm tan hết chất làm đầy và mát-xa tích cực.
• Quan sát trong 60 phút để theo dõi phản ứng bất thường.
• Đánh giá sau 48 tiếng và cân nhắc tiêm thêm nếu cần
• Có thể cần dùng kháng sinh dự phòng trong trường hợp nốt sần gây viêm.

Tác dụng phụ

Bầm tím và sưng là những vấn đề phổ biến sau khi tiêm hyaluronidase nhưng đều là hiện tượng bình thường. Một trong những vấn đề không mong muốn nghiêm trọng nhất sau khi tiêm hyaluronidase là phản ứng dị ứng. Tùy thuộc vào vị trí được tiêm mà sẽ xảy ra các phản ứng dị ứng khác nhau. Trong đó, phản ứng tại chỗ là phổ biến nhất, xảy ra với xác suất 0.05 đến 0.7%. Các dấu hiệu dị ứng gồm có sưng phù, mẩn đỏ, đau và ngứa. Ngoài ra còn có các vấn đề khác như mổi mề đay và phù mạch (với xác suất 0.1%), sốc phản vệ (thường xảy ra khi tiêm hyaluronidase liều cao và tiêm tĩnh mạch), phản ứng quá mẫn loại I (qua trung gian kháng thể IgE) và loại IV (qua trung gian tế bào T). Sau khi tiêm hyaluronidase, khách hàng cần được theo dõi trong 60 phút trong môi trường lâm sàng và được cung cấp thông tin về cách chăm sóc sau điều trị.

Những người có tiền sử dị ứng với ong đốt thường có nguy cơ dị ứng với hyaluronidase cao hơn và đây cũng có thể được coi là một chống chỉ định vì nọc độc của ong có thể chứa hyaluronidase. Ngoài tiền sử phản ứng dị ứng, sốc phản vệ với hyaluronidase hoặc côn trùng cắn thì tiền sử bị các dạng dị ứng khác trước đây đều không phải là chống chỉ định với hyaluronidase và quá trình tiêm tan chất làm đầy vẫn có thể được thực hiện một cách an toàn.